Akt-hemmer MK2206 i kombinasjon med lapatinibditosylat hos pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster eller brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet fremskreden eller metastatisk solid svulst som det ikke finnes standard kurativt mål for
• Pasienter må ha enten evaluerbar eller målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning
• Pasienter kan tidligere ha hatt sykdomsprogresjon på lapatinib, men skal ikke tidligere ha vist alvorlig eller livstruende intoleranse overfor doser av lapatinib over 1000 mg per dag
• Forventet levealder over 12 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< øvre normalgrense (ULN); i tilfelle av en pasient med kjent Gilberts sykdom, vil han/hun være kvalifisert så lenge total serumbilirubin er mindre enn 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 ganger øvre normalgrense
• Kreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• Pasienter med behandlede, stabile hjernemetastaser får meldes inn; pasienter må være minst 4 uker fra stråling og fri for medisiner som brukes til å behandle hjernemetastaser; pasienter har lov til å bruke antiepileptiske medisiner som ikke metaboliseres av cytokrom P450; Pasienter med hjernemetastaser må ha stabil hjerneavbildning innen 4 uker før studiestart

  • Pasienter med progressive hjernemetastaser som ikke er kandidater for videre lokal terapi (f.eks. mer stråling eller kirurgi), men som har klinisk asymptomatisk hjerne, er også kvalifisert til å melde seg inn, så lenge forventet levealder med hjernemetastasene oppfyller eller overgår studiekravene

• Kvinner i fertil alder og menn bør bruke prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen SAMT i en måned etter avsluttet bruk av studiemidlene

  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• DEL 2A: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert og ikke-opererbar ELLER metastatisk brystkreft
• DEL 2A: Pasienter må ha HER2+ kreft som definert ved enten: (a) 3+ for HER2 ved immunhistokjemi (IHC), eller (b) fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller in situ hybridisering (ISH) betyr locus-to-centromeric forhold større enn eller lik 2,2; disse analysene må bestemmes på en invasiv komponent av kreften enten på det primære stedet eller det metastatiske stedet
• DEL 2A: Pasienter må tidligere ha fått trastuzumab, enten i adjuvant eller metastatisk setting
• DEL 2A: Alle pasienter i denne kohorten må ha arkiverte primære eller metastatiske vevsblokker tilgjengelig

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, terapi med trastuzumab, bevacizumab eller annen målrettet terapi, eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for regimer inkludert karmustin [BCNU], nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien; følgende vil gjelde med hensyn til endokrin terapi:

  • Pasienter som får en aromatasehemmer (AI) er kvalifisert så lenge de stopper AI en dag før de begynner med studiemidler
  • Pasienter som får tamoxifen eller fulvestrant bør ha fått sin siste dose minst 2 uker før påbegynte av studiemidlene
• Pasienter som ikke har kommet seg (=< grad 1) fra uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (tolerable grad 2 bivirkninger kan tillates etter utrederens skjønn)
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-2206, lapatinib eller andre midler brukt i studien

• Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller induktorer av cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4) er ikke kvalifiserte med mindre de kan byttes fra denne medisinen før studiestart

  • Pasienter på sterke eller moderate hemmere/induktorer vil bli kvalifisert hvis de avbryter alle slike medisiner minst 5 dager før behandlingsstart og ingen ytterligere doser forventes for varigheten av undersøkelsesbehandlingen

    • For å bli betraktet som en kontraindisert medisin, må en pasient ta stoffet systemisk og på en regelmessig og planlagt basis; for eksempel trenger ikke en aktuell medisin tatt med jevne mellomrom stoppes
  • Pasienter som for tiden tar svake CYP3A4-induktorer og/eller hemmere er kvalifisert

  • Pasienter som for tiden tar sensitive substrater med smale terapeutiske indekser er ikke kvalifisert med mindre:

    • Medisinen kan overvåkes klinisk etter oppfatning av hovedforsker (PI)/studieleder; overvåking vil bli utført etter en tidsplan som bestemmes av PI/studieleder og behandlende lege (MD); for eksempel et substratmedisin som kan overvåkes klinisk er digoksin
    • Hvis medisinen IKKE KAN overvåkes klinisk, avbryter de alle slike medisiner minst 5 dager før behandlingsstart, og det forventes ingen ytterligere doser for varigheten av undersøkelsesbehandlingen

• Pasienter med diabetes eller med risiko for hyperglykemi bør ikke ekskluderes fra studier med MK-2206, men hyperglykemien bør kontrolleres godt før pasienten går inn i studien

  • Utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus eller hyperglykemi vil bli definert som:

    • Hemoglobin A1c > 8 %
    • Fastende blodsukker over 200
    • Diabetes som krever injisert insulin
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Et baseline QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne) vil ekskludere pasienter fra deltakelse i studien; medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet bør unngås av pasienter som starter på prøve
• Pasienter med en venstre ventrikkel ejeksjonsfunksjon (LVEF) mindre enn 50 % eller nedre grense for institusjonell normal er ikke kvalifiserte
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med enten MK-2206 eller lapatinib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert