Akt-hæmmer MK2206 i kombination med lapatinib-ditosylat hos patienter med avancerede eller metastatiske solide tumorer eller brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvilken der ikke findes nogen standard kurativ foranstaltning
• Patienter skal have enten evaluerbar eller målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionel teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Patienter kan tidligere have haft sygdomsprogression på lapatinib, men bør ikke have vist tidligere alvorlig eller livstruende intolerance over for doser af lapatinib over 1000 mg pr.
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< øvre normalgrænse (ULN); i tilfælde af en patient med kendt Gilberts sygdom, vil han/hun være berettiget, så længe total serumbilirubin er mindre end 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 gange øvre normalgrænse
• Kreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 fra Cockcroft-Gault til patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale

• Patienter med behandlede, stabile hjernemetastaser får lov til at tilmelde sig; patienter skal være mindst 4 uger fra stråling og fri for medicin, der bruges til at behandle hjernemetastaser; patienter får lov til at tage antiepileptiske lægemidler, der ikke metaboliseres af cytochrom P450; patienter med hjernemetastaser skal have stabil hjernebilleddannelse inden for 4 uger før studiestart

  • Patienter med progressive hjernemetastaser, som ikke er kandidater til yderligere lokal terapi (f.eks. mere stråling eller kirurgi), men som har klinisk asymptomatisk hjerne, er også berettiget til at tilmelde sig, så længe den forventede forventede levetid med hjernemetastaserne opfylder eller overstiger undersøgelsens krav

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd bør anvende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse SAMT i en måned efter ophør med brugen af ​​undersøgelsesmidlerne

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• DEL 2A: Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden og inoperabel ELLER metastatisk brystkræft
• DEL 2A: Patienter skal have HER2+ cancer som defineret ved enten: (a) 3+ for HER2 ved immunhistokemi (IHC), eller (b) fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller in situ hybridisering (ISH) betyder locus-to-centromeric forhold større end eller lig med 2,2; disse analyser skal bestemmes på en invasiv komponent af canceren på enten det primære sted eller det metastatiske sted
• DEL 2A: Patienter skal tidligere have modtaget trastuzumab, enten i adjuverende eller metastatisk indstilling
• DEL 2A: Alle patienter i denne kohorte skal have arkiverede primære eller metastatiske vævsblokke til rådighed

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, terapi med trastuzumab, bevacizumab eller anden målrettet terapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for regimer inklusive carmustin [BCNU], nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen; følgende vil gælde med hensyn til endokrin behandling:

  • Patienter, der får en aromatasehæmmer (AI), er kvalificerede, så længe de stopper AI en dag før påbegyndelse af undersøgelsesmidler
  • Patienter, der får tamoxifen eller fulvestrant, bør have fået deres sidste dosis mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmidler
• Patienter, der ikke er kommet sig (=< grad 1) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (tolerable grad 2 bivirkninger kan tillades efter investigators skøn)
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206, lapatinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4), er ikke kvalificerede, medmindre de kan skiftes fra denne medicin før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.

  • Patienter på stærke eller moderate hæmmere/inducere vil blive berettigede, hvis de ophører med al sådan medicin mindst 5 dage før påbegyndelse af behandlingen, og der ikke forventes yderligere doser i varigheden af ​​forsøgsbehandlingen

    • For at blive betragtet som en kontraindiceret medicin, skal en patient tage lægemidlet systemisk og på en regelmæssig og planlagt basis; for eksempel behøver en aktuel medicin, der tages intermitterende, ikke stoppes
  • Patienter, der i øjeblikket tager svage CYP3A4-inducere og/eller hæmmere, er kvalificerede

  • Patienter, der i øjeblikket tager følsomme substrater med snævre terapeutiske indekser, er ikke kvalificerede, medmindre:

    • Medicinen kan overvåges klinisk efter principal investigator (PI)/studieformands mening; overvågning vil blive udført efter en tidsplan, der bestemmes af PI/studielederen og den behandlende læge (MD); for eksempel er en substratmedicin, der kan overvåges klinisk, digoxin
    • Hvis medicinen IKKE KAN overvåges klinisk, stopper de med al sådan medicin mindst 5 dage før påbegyndelse af behandlingen, og der forventes ingen yderligere doser i varigheden af ​​forsøgsbehandlingen

• Patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi bør ikke udelukkes fra forsøg med MK-2206, men hyperglykæmien bør være godt kontrolleret, før patienten går ind i forsøget

  • Utilstrækkeligt kontrolleret diabetes mellitus eller hyperglykæmi vil blive defineret som:

    • Hæmoglobin A1c > 8 %
    • Fastende blodsukker over 200
    • Diabetes som kræver injiceret insulin
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde) vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen; medicin, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, bør undgås af patienter, der deltager i forsøget
• Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfunktion (LVEF) mindre end 50 % eller den nedre grænse for institutionel normal er ikke kvalificerede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med enten MK-2206 eller lapatinib
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede