Akt Inhibitor MK2206 i kombination med lapatinibditosylat hos patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer eller bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserande solid tumör för vilken det inte finns någon standard botande åtgärd
• Patienter måste ha antingen evaluerbar eller mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan
• Patienter kan tidigare ha haft sjukdomsprogression på lapatinib, men bör inte ha visat tidigare allvarlig eller livshotande intolerans mot doser av lapatinib som överstiger 1000 mg per dag
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< övre normalgräns (ULN); i fallet med en patient med känd Gilberts sjukdom kommer han/hon att vara berättigad så länge som totalt serumbilirubin är mindre än 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 gånger den övre normalgränsen
• Kreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal

• Patienter med behandlade, stabila hjärnmetastaser tillåts anmäla sig; patienter måste vara minst 4 veckor från strålning och borta från alla mediciner som används för att behandla hjärnmetastaser; patienter får ta antiepileptiska läkemedel som inte metaboliseras av cytokrom P450; patienter med hjärnmetastaser måste ha stabil hjärnavbildning inom 4 veckor innan studien påbörjas

  • Patienter med progressiva hjärnmetastaser som inte är kandidater för ytterligare lokal terapi (t.ex. mer strålning eller kirurgi) men som har kliniskt asymtomatisk hjärna är också berättigade att anmäla sig, så länge som den förväntade förväntade livslängden med hjärnmetastaserna uppfyller eller överstiger studiekraven

• Kvinnor i fertil ålder och män bör använda preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet SAMT i en månad efter avslutad användning av studiemedlen

  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• DEL 2A: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad lokalt avancerad och inoperabel ELLER metastaserad bröstcancer
• DEL 2A: Patienter måste ha HER2+-cancer enligt definitionen av antingen: (a) 3+ för HER2 genom immunhistokemi (IHC), eller (b) fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller in situ hybridisering (ISH) betyder locus-to-centromeric förhållande större än eller lika med 2,2; dessa analyser måste bestämmas på en invasiv komponent av cancern på antingen den primära platsen eller den metastatiska platsen
• DEL 2A: Patienter måste tidigare ha fått trastuzumab, antingen i adjuvant eller metastaserande miljö
• DEL 2A: Alla patienter i denna kohort måste ha arkiverade primära eller metastaserande vävnadsblock tillgängliga

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi, terapi med trastuzumab, bevacizumab eller annan riktad terapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för regimer inklusive karmustin [BCNU], nitrosoureas eller mitomycin C) innan de påbörjade studien; följande kommer att gälla med avseende på endokrin terapi:

  • Patienter som får en aromatashämmare (AI) är berättigade så länge de stoppar AI en dag innan de påbörjar studiemedel
  • Patienter som får tamoxifen eller fulvestrant bör ha fått sin sista dos minst 2 veckor innan studiemedel påbörjas
• Patienter som inte har återhämtat sig (=< grad 1) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare (acceptabla biverkningar av grad 2 kan tillåtas efter prövarens bedömning)
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-2206, lapatinib eller andra medel som används i studien

• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4) är inte berättigade såvida de inte kan övergå från denna medicinering innan studiestart av läkemedel

  • Patienter på starka eller måttliga inhibitorer/inducerare kommer att bli berättigade om de avbryter alla sådana mediciner minst 5 dagar före behandlingens början och inga ytterligare doser förväntas under den tid som undersökningsterapin pågår.

    • För att betraktas som en kontraindicerad medicin måste en patient ta läkemedlet systemiskt och regelbundet och schemalagt; till exempel behöver en aktuell medicin som tas intermittent inte stoppas
  • Patienter som för närvarande tar svaga CYP3A4-inducerare och/eller hämmare är berättigade

  • Patienter som för närvarande tar känsliga substrat med snäva terapeutiska index är inte berättigade om inte:

    • Läkemedlet kan övervakas kliniskt enligt huvudutredarens (PI)/studieordförandens uppfattning; övervakning kommer att utföras enligt ett schema som bestäms av PI/studieordföranden och behandlande läkare (MD); till exempel är ett substratläkemedel som kan övervakas kliniskt digoxin
    • Om läkemedlet INTE KAN övervakas kliniskt, avbryter de alla sådana läkemedel minst 5 dagar före behandlingens början och inga ytterligare doser förväntas under den tid som undersökningsterapin pågår.

• Patienter med diabetes eller med risk för hyperglykemi bör inte uteslutas från prövningar med MK-2206, men hyperglykemin bör kontrolleras väl innan patienten går in i prövningen

  • Otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus eller hyperglykemi kommer att definieras som:

    • Hemoglobin A1c > 8 %
    • Fastande blodsocker över 200
    • Diabetes som kräver injicerat insulin
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Ett baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (man) eller QTcF > 470 ms (kvinna) kommer att utesluta patienter från att delta i studien; mediciner som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet bör undvikas av patienter som påbörjar prövningen
• Patienter med en vänsterkammars ejektionsfunktion (LVEF) mindre än 50 % eller den nedre gränsen för institutionell normal är inte berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med antingen MK-2206 eller lapatinib
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade