Inhibiteur d'Akt MK2206 en association avec le ditosylate de lapatinib chez les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques ou d'un cancer du sein

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle il n'existe aucune mesure curative standard
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec les techniques ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale
• Les patients peuvent avoir déjà eu une progression de la maladie sous lapatinib, mais ne doivent pas avoir démontré d'intolérance grave ou menaçant le pronostic vital à des doses de lapatinib supérieures à 1 000 mg par jour
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60 %)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale (LSN) ; dans le cas d'un patient atteint de la maladie de Gilbert connue, il sera éligible tant que la bilirubine sérique totale est inférieure à 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 fois la limite supérieure de la normale
• Créatinine =< LSN OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Les patients présentant des métastases cérébrales stables et traitées sont autorisés à s'inscrire ; les patients doivent être au moins 4 semaines après la radiothérapie et sans aucun médicament utilisé pour traiter les métastases cérébrales ; les patients sont autorisés à prendre des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas métabolisés par le cytochrome P450 ; les patients présentant des métastases cérébrales doivent avoir une imagerie cérébrale stable dans les 4 semaines précédant le début de l'étude

  • Les patients présentant des métastases cérébrales progressives qui ne sont pas candidats à un traitement local supplémentaire (par exemple, plus de radiothérapie ou de chirurgie) mais qui ont un cerveau cliniquement asymptomatique sont également éligibles pour s'inscrire, tant que l'espérance de vie prévue avec les métastases cérébrales respecte ou dépasse les exigences de l'étude

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude AINSI QUE pendant un mois après l'arrêt de l'utilisation des agents de l'étude

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• PARTIE 2A : Les patientes doivent avoir un cancer du sein localement avancé et non résécable OU métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement
• PARTIE 2A : Les patientes doivent avoir un cancer HER2+ tel que défini par : (a) 3+ pour HER2 par immunohistochimie (IHC), ou (b) hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou hybridation in situ (ISH) moyenne locus-centromérique rapport supérieur ou égal à 2,2 ; ces analyses doivent être déterminées sur une composante invasive du cancer au site primitif ou au site métastatique
• PARTIE 2A : Les patients doivent avoir déjà reçu du trastuzumab, soit en situation adjuvante, soit en situation métastatique
• PARTIE 2A : Tous les patients de cette cohorte doivent disposer de blocs de tissus primaires ou métastatiques archivés

Critère d'exclusion:

• Patients ayant suivi une chimiothérapie, une thérapie par le trastuzumab, le bevacizumab ou une autre thérapie ciblée, ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les régimes comprenant la carmustine [BCNU], les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ; ce qui suit s'appliquera en ce qui concerne l'hormonothérapie :

  • Les patients recevant un inhibiteur de l'aromatase (IA) sont éligibles tant qu'ils arrêtent l'IA un jour avant le début des agents de l'étude
  • Les patients recevant du tamoxifène ou du fulvestrant doivent avoir reçu leur dernière dose au moins 2 semaines avant le début des agents de l'étude
• Patients qui ne se sont pas rétablis (=< grade 1) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (des événements indésirables de grade 2 tolérables peuvent être autorisés à la discrétion de l'investigateur)
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au MK-2206, au lapatinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP 450 3A4) ne sont pas éligibles à moins qu'ils ne puissent être transférés hors de ce médicament avant l'initiation du médicament à l'étude

  • Les patients prenant des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés deviendront éligibles s'ils arrêtent tous ces médicaments au moins 5 jours avant le début du traitement et qu'aucune autre dose n'est prévue pendant la durée du traitement expérimental

    • Pour être considéré comme un médicament contre-indiqué, un patient doit prendre le médicament de manière systémique et sur une base régulière et programmée ; par exemple, un médicament topique pris par intermittence n'a pas besoin d'être arrêté
  • Les patients prenant actuellement des inducteurs et/ou des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont éligibles

  • Les patients prenant actuellement des substrats sensibles avec des indices thérapeutiques étroits ne sont pas éligibles sauf si :

    • La médication peut être surveillée cliniquement de l'avis du chercheur principal (PI)/directeur de l'étude ; la surveillance sera effectuée selon un calendrier à déterminer par l'IP/la chaire d'étude et le médecin traitant (MD) ; par exemple, un médicament substrat qui peut être contrôlé cliniquement est la digoxine
    • Si le médicament NE PEUT PAS être surveillé cliniquement, ils arrêtent tous ces médicaments au moins 5 jours avant le début du traitement et aucune autre dose n'est prévue pendant la durée du traitement expérimental

• Les patients diabétiques ou à risque d'hyperglycémie ne doivent pas être exclus des essais avec le MK-2206, mais l'hyperglycémie doit être bien contrôlée avant que le patient n'entre dans l'essai.

  • Un diabète sucré ou une hyperglycémie insuffisamment contrôlés seront définis comme :

    • Hémoglobine A1c > 8%
    • Glycémie à jeun supérieure à 200
    • Diabète nécessitant une injection d'insuline
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme) exclura les patients de l'entrée dans l'étude ; les médicaments qui peuvent causer un allongement de l'intervalle QTc doivent être évités par les patients entrant dans l'essai
• Les patients dont la fonction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à 50 % ou la limite inférieure de la normale institutionnelle ne sont pas éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le MK-2206 ou le lapatinib
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles