Inhibidor de Akt MK2206 en combinación con ditosilato de lapatinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos o cáncer de mama

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente para el cual no existe una medida curativa estándar.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral
• Los pacientes pueden haber tenido previamente una progresión de la enfermedad con lapatinib, pero no deberían haber demostrado una intolerancia previa grave o potencialmente mortal a dosis de lapatinib que excedan los 1000 mg por día.
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (o Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad (ULN); en el caso de un paciente con enfermedad de Gilbert conocida, será elegible siempre que la bilirrubina sérica total sea inferior a 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina =< ULN O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Los pacientes con metástasis cerebrales estables tratadas pueden inscribirse; los pacientes deben estar al menos 4 semanas desde la radiación y sin ningún medicamento utilizado para tratar las metástasis cerebrales; los pacientes pueden tomar medicamentos antiepilépticos que no son metabolizados por el citocromo P450; los pacientes con metástasis cerebrales deben tener imágenes cerebrales estables dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio

  • Los pacientes con metástasis cerebrales progresivas que no son candidatos para una terapia local adicional (por ejemplo, más radiación o cirugía) pero que tienen un cerebro clínicamente asintomático también son elegibles para inscribirse, siempre que la expectativa de vida prevista con metástasis cerebrales cumpla o supere los requisitos del estudio.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio, ASÍ COMO durante un mes después de suspender el uso de los agentes del estudio.

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• PARTE 2A: Los pacientes deben tener cáncer de mama localmente avanzado e irresecable O metastásico documentado histológica o citológicamente
• PARTE 2A: Los pacientes deben tener cáncer HER2+ según lo definido por: (a) 3+ para HER2 por inmunohistoquímica (IHC), o (b) hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o hibridación in situ (ISH) media de locus a centromérico relación mayor o igual a 2,2; estos análisis deben determinarse en un componente invasivo del cáncer en el sitio primario o en el sitio metastásico
• PARTE 2A: Los pacientes deben haber recibido trastuzumab previamente, ya sea en el entorno adyuvante o metastásico
• PARTE 2A: Todos los pacientes de esta cohorte deben tener disponibles bloques de tejido primario o metastásico archivados

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia con trastuzumab, bevacizumab u otra terapia dirigida, o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para regímenes que incluyen carmustina [BCNU], nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; se aplicará lo siguiente con respecto a la terapia endocrina:

  • Los pacientes que reciben un inhibidor de la aromatasa (IA) son elegibles siempre que dejen de tomar el IA un día antes de comenzar con los agentes del estudio.
  • Los pacientes que reciben tamoxifeno o fulvestrant deben haber recibido su última dosis al menos 2 semanas antes de comenzar con los agentes del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado (=< grado 1) de eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes (se pueden permitir eventos adversos de grado 2 tolerables a discreción del investigador)
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206, lapatinib u otros agentes utilizados en el estudio

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes o moderados del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP 450 3A4) no son elegibles a menos que puedan hacer la transición de este medicamento antes de iniciar el fármaco del estudio.

  • Los pacientes que reciben inhibidores/inductores fuertes o moderados serán elegibles si descontinúan todos esos medicamentos al menos 5 días antes del inicio de la terapia y no se anticipan más dosis durante la duración de la terapia en investigación.

    • Para que se considere un medicamento contraindicado, un paciente debe estar tomando el medicamento de forma sistémica y de forma regular y programada; por ejemplo, no es necesario suspender un medicamento tópico que se toma de forma intermitente
  • Los pacientes que actualmente toman inductores y/o inhibidores débiles de CYP3A4 son elegibles

  • Los pacientes que actualmente toman sustratos sensibles con índices terapéuticos estrechos no son elegibles a menos que:

    • El medicamento puede controlarse clínicamente según la opinión del investigador principal (PI)/presidente del estudio; el control se realizará según un cronograma determinado por el PI/presidente del estudio y el médico tratante (MD); por ejemplo, un medicamento sustrato que puede controlarse clínicamente es la digoxina
    • Si el medicamento NO PUEDE ser monitoreado clínicamente, descontinúan todos esos medicamentos al menos 5 días antes del inicio de la terapia y no se prevén más dosis durante la duración de la terapia en investigación.

• Los pacientes con diabetes o con riesgo de hiperglucemia no deben excluirse de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe estar bien controlada antes de que el paciente ingrese al ensayo.

  • La diabetes mellitus o hiperglucemia inadecuadamente controlada se definirá como:

    • Hemoglobina A1c > 8%
    • Glicemia en ayunas superior a 200
    • Diabetes que requiere insulina inyectada
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres) excluirá a los pacientes del ingreso al estudio; Los pacientes que ingresan al ensayo deben evitar los medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc.
• Los pacientes con una función de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 % o el límite inferior de la normalidad institucional no son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-2206 o lapatinib
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles