卡妥索单抗作为第二或第三次临床疾病缓解期卵巢癌患者的巩固治疗
第二次或第三次完全临床疾病缓解的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者使用腹腔内卡妥索单抗作为巩固治疗的 II 期试验
研究概览
详细说明
上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第四大常见原因。 东欧和北欧以及美国的发病率最高。 在西班牙，2002 年诊断出 3,262 例新病例，预计 2015 年这一数字将上升到 3,722 例（Globocan 2002，国际癌症研究机构 -IARC）。
大多数卵巢癌患者被诊断为晚期，接受最大细胞减灭术治疗，然后进行腹膜内和/或静脉内化疗。 标准化疗包括铂（卡铂或顺铂）与紫杉烷（通常是紫杉醇）的组合（Ozols，2003 年；Armstrong 2006 年）。 尽管许多患者对初始治疗有反应，但大多数患者随后会经历疾病的复发，这就是为什么他们需要接受连续的挽救疗法以试图控制疾病，直到它转化为完全难治（Markman，2004）。 目前的治疗方法只能治愈 20-30% 的患者，这就是为什么有必要研究和开发新的治疗方法和/或治疗策略的原因 (Yap, 2009)。
尽管通过基于细胞减灭术和铂类化疗的初始治疗，大多数患者实现了疾病的完全缓解，但 90% 的次优细胞减灭术患者和 70% 的最佳细胞减灭术患者在第一次治疗中出现复发24个月。 正在研究以尝试改善结果的治疗策略之一是对那些已实现疾病完全反应的患者进行巩固或维持治疗，以降低随后复发的风险（Sabbatini，2006）。
在过去的几年中，各种研究已经确定，在第二次或第三次完全临床缓解后，通过挽救性化学疗法调查巩固或维持治疗的可能治疗效果，与应用于第一次完全临床反应的相同策略相比，产生了几个优势：第二次或第三次完全缓解后的无进展生存期中位数更短且更可预测 -10 个月，而且复发几乎是普遍的（Markman 2004；Harrison，2007；Levine，2007；Markman，2008；Juretza，2008） .
Catumaxomab 已被证明对难治性肿瘤和复发性恶性腹水的患者有效，即患有非常晚期疾病、巨大肿瘤且没有治疗选择的患者。 这些临床条件对于研究任何基于免疫的疗法来说都是最糟糕的，因此在更有利的条件下研究卡妥索单抗的疗效似乎是合乎逻辑的。
第二次或第三次完全缓解的卵巢癌患者可能是研究卡妥索单抗腹膜内给药作为巩固治疗的更合适人群：1. 100% 的上皮性卵巢癌表达 EpCAM（上皮细胞粘附分子）（Kim，2003；Bellone , 2009). 2. 这些患者存在无法通过标准化疗消除的微小残留病，几乎每位患者随后都会出现复发，中位无进展生存期为 10 个月（Markman，2004 年；Harrison，2007 年）。 3. 腹膜腔是卵巢癌残留疾病和/或复发的一个非常常见的位置 (Ferrandina, 2006)。 4. 腹膜腔内没有肉眼可见的疾病可能会导致卡妥索单抗在血液水平上的更大吸收，假设在全身水平上具有更大的疗效，而不会带来更大的毒性风险（Heiss，2008 年；Lordick，2008 年）。
这项 II 期研究的目的是评估在第二次或第三次完全缓解的上皮性卵巢癌患者中使用卡妥索单抗巩固治疗的临床益处，方法是测量无进展生存期、12、18 和24 个月，并针对每位患者单独比较卡妥索单抗巩固治疗后获得的无进展生存期与首次完全缓解时观察到的无进展生存期。 如果我们观察到中位无进展生存期等于或大于 14 个月，并伴有相当大比例的无进展患者在 18 个月和 24 个月时，我们将评估随后设计卡妥索单抗巩固治疗的 III 期研究的可能性.
为了提高卡妥索单抗的耐受性，在每次输注卡妥索单抗之前，将使用低剂量皮质激素进行术前用药。 低剂量的皮质激素已被证明不会干扰卡妥索单抗的疗效，但通过减少某些细胞因子如 TNF-α（肿瘤坏死因子α）的释放，它们可能会减少相关的副作用（Waltz，2005）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital de la Vall d'Hebron
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Madrid、西班牙、28034
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙、28040
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid、西班牙、28007
- Hospital Gregorio Marañón
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Madrid、西班牙、28033
- M.D. Anderson
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Mallorca、西班牙、07014
- Hospital Son Dureta
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Murcia、西班牙、30008
- Hospital Jose Maria Morales Meseguer
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Santander、西班牙、39008
- Hospital Universitario de Valdecilla
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Santiago de Compostela、西班牙、15706
- Hosptial Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Valencia、西班牙、46009
- Instituto Valenciano de Oncología
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Valencia、西班牙、46009
- Hospital Universitario La Fe de Valencia
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Zaragoza、西班牙、50009
- Hospital Miguel Servet
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Barcelona
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Girona、Barcelona、西班牙、17007
- Institut Catala D'Oncologia de Girona
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Sabadell、Barcelona、西班牙、08208
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
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Madrdi
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Madrid、Madrdi、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid
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Alcorcon、Madrid、西班牙、28922
- Hospital Universitario Fundacion Alcorcon
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书。
- 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的初步组织病理学诊断
- 女性 ≥ 18 岁
- ECOG 体能状态 ≤ 1（Eastern Cooperative Oncology Group 表现）
- 作为主要治疗的初始手术细胞减灭术与作为主要治疗一部分的铂类化疗相结合。
主要治疗失败表现为复发性疾病，通过二线或三线化疗（含铂类或非铂类）达到第二或第三次完全缓解。
对二线或三线化疗的完全反应定义为癌症持续存在的无症状、正常的 CA-125（癌症抗原 125）、阴性医学检查和 TAC 中无疾病证据。
- 至少接受过 4 个周期的二线或三线化疗
- 允许在第一次或第二次复发时结合二线或三线化疗进行手术。
排除标准：
- 急性或慢性感染
- 癌症化疗和/或放疗的伴随治疗
- 首次输注后 28 天内接触研究产品
- 以前用鼠单克隆抗体治疗
- 肾功能不全：肌酐 >1.5 正常上限 [ULN] 和/或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
- 肝功能不足（AST、ALT >2.5 xULN；胆红素 >1.5 xULN）、低白蛋白血症 < 3 g/dL
- 血小板
- Hb < 8g/dL 和 PTT > 2 x ULN
- 最近 30 天内有闭塞性肠或有症状的亚闭塞性肠的患者。
- 在开始研究治疗前 6 个月内患有严重的心血管疾病，包括不稳定型心绞痛或心肌梗塞，或有室性心律失常病史
- 不能或不愿意完全遵守协议。
- 根据研究者的判断，任何会增加毒性风险的合并症
- 任何一种损害受试者提供书面知情同意书和/或遵守研究程序的能力的障碍
- 在首次输注前的最后 28 天内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接触过研究产品、癌症、化疗或放疗
- 已知或疑似对卡妥索单抗或类似抗体过敏
- 长期类固醇治疗（≥ 7 天），患者应仅在逐步停药且至少 5 天未使用类固醇后纳入
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：卡妥索单抗
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卡妥索单抗：在 3 小时内通过腹膜内导管在 11 天内进行 4 次卡妥索单抗腹腔内输注，剂量如下：1) 第 0 天 10 µg。2) 第 3 天 20 µg。3) 第 7 天 50 µg。 4) 第 10 天 200 微克。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：3年
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根据方案的无进展生存期定义为从巩固治疗开始（卡妥索单抗第 0 天）到疾病复发或未复发患者的最后一次随访期间。
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3年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第二次无进展生存期（2PFS）
大体时间：3年
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在第二次完全缓解的患者中，从第一次复发的治疗开始到疾病第二次复发的日期，或者当患者没有出现疾病复发时的最后一次随访的日期。
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3年
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第三次无进展生存期（3PFS）
大体时间：3年
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在第三次完全缓解的患者中，从第二次复发的治疗开始到疾病第三次复发的日期，或患者未发生疾病复发的最后一次随访日期。
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3年
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符合方案的无进展生存期
大体时间：3年
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从研究治疗开始之日（卡妥索单抗第 0 天）到疾病复发，或患者未出现疾病复发的最后一次随访日期计算。
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3年
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首次无进展生存期
大体时间：3年
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必须回顾性记录，从卵巢癌的初始治疗（新辅助化疗或细胞减灭手术）之日到疾病首次复发之日计算。
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3年
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无治疗间隔的持续时间
大体时间：3年
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从给予最后一剂卡妥索单抗之日起至下一次补救治疗开始之日计算。
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3年
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总生存率
大体时间：3年
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从研究治疗的首次给药日期（卡妥索单抗第 0 天）到患者死亡。
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3年
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每个不良事件的发生率、强度和原因。
大体时间：3年
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每个不良事件 (AE) 的发生率、强度和可能的因果关系。
AE 将根据国家癌症研究所 (NCI) 通用毒性标准 (CTC) 4.0 版进行评估。
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3年
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治疗依从性
大体时间：3年
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第 10 天，根据治疗计划给予第 4 剂卡妥索单抗的患者的依从性和百分比。
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3年
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参与免疫反应的细胞水平
大体时间：3年
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在卵巢癌样本中测量的参与免疫反应的细胞水平，包括 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、“自然杀伤”细胞和抗原处理细胞的亚群（可选研究）
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3年
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最后一次化疗给药与卡妥索单抗治疗开始之间的间隔
大体时间：3年
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最后一次化疗给药与卡妥索单抗治疗开始之间的间隔
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3年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Ana Oaknin, Dra.、Hospital de la Vall d'Hebron
- 学习椅：Antonio Gonzalez, Dr.、M.D. Anderson
- 首席研究员：Miguel Beltran, Dr.、Institut Calatà d'Oncologia de Girona
- 首席研究员：Yolanda García, Dra.、Corporacio Sanitaria Parc Tauli
- 首席研究员：Andrés Póveda, Dr.、Instituto Valenciano de Oncología
- 首席研究员：Ana Santaballa, Dra.、Hospital Universitario La Fe de Valencia
- 首席研究员：Mª Elena García, Dra.、Hospital Jose Maria Morales Meseguer
- 首席研究员：Andrés Redondo, Dr.、Hospital Universitario La Paz
- 首席研究员：Ana Herrero, Dra.、Hospital Miguel Servet
- 首席研究员：Juan Fernando Cuevas, Dr.、Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
- 首席研究员：Arantxa Gonzalez, Dra.、Hospital Son Dureta
- 首席研究员：Eva Guerra, Dra.、Hospital Universitario Ramon y Cajal
- 首席研究员：Jesus García, Dr.、Hospital Universitario Fundacion Alcorcon
- 首席研究员：Jose Angel Arranz, Dr.、Hospital Gregorio Marañón
- 首席研究员：Ana de Juan, Dra.、Hospital Universitario de Valdecilla
- 首席研究员：Antonio Casado, Dr.、Hospital San Carlos, Madrid
- 首席研究员：César Mendiola, Dr.、Hospital Universitario 12 de Octubre
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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