Catumaxomab come terapia di consolidamento in pazienti con carcinoma ovarico in seconda o terza remissione clinica della malattia

Il carcinoma ovarico epiteliale è il tumore ginecologico maligno più letale e la quarta causa più comune di morte per cancro tra le donne. I tassi di incidenza più elevati si osservano nell'Europa orientale e settentrionale e negli Stati Uniti. In Spagna, nel 2002 sono stati diagnosticati 3.262 nuovi casi e si prevede che la cifra salirà a 3.722 casi nel 2015 (Globocan 2002, Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro -IARC).

La maggior parte delle pazienti con carcinoma ovarico viene diagnosticata in uno stadio avanzato e viene trattata con chirurgia citoriduttiva massima seguita da chemioterapia intraperitoneale e/o endovenosa. Quella che è considerata la chemioterapia standard consiste in un platino (carboplatino o cisplatino) combinato con un taxano, solitamente paclitaxel (Ozols, 2003; Armstrong 2006). Sebbene molti pazienti rispondano al trattamento iniziale, la maggior parte sperimenta una successiva recidiva della malattia, motivo per cui devono essere trattati con successive terapie di salvataggio nel tentativo di controllare la malattia fino a quando non si trasforma in totalmente refrattario (Markman, 2004). Solo il 20-30% dei pazienti può essere curato con i trattamenti attuali, motivo per cui è necessario studiare e sviluppare nuovi trattamenti e/o strategie terapeutiche (Yap, 2009).

Sebbene con il trattamento iniziale basato su chirurgia citoriduttiva e chemioterapia a base di platino la grande maggioranza dei pazienti raggiunga la remissione completa della malattia, il 90% dei pazienti con chirurgia citoriduttiva subottimale e il 70% con chirurgia citoriduttiva ottimale sviluppa una recidiva nel primo 24 mesi. Una delle strategie terapeutiche studiate per cercare di migliorare i risultati è la somministrazione di trattamenti di consolidamento o di mantenimento a quei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa della loro malattia per ridurre il rischio di successive recidive (Sabbatini, 2006).

Negli ultimi anni, diversi studi hanno stabilito che indagare un possibile effetto terapeutico del consolidamento o del trattamento di mantenimento a seguito di una seconda o terza remissione clinica completa, ottenuta con una chemioterapia di salvataggio, produce diversi vantaggi rispetto alla stessa strategia applicata su una prima risposta clinica completa: la mediana della sopravvivenza libera da progressione dopo la seconda o terza risposta completa è più breve e più prevedibile -10 mesi-, e inoltre la recidiva è praticamente universale (Markman 2004; Harrison, 2007; Levine, 2007; Markman, 2008; Juretza, 2008) .

Catumaxomab si è dimostrato efficace nei pazienti con tumori refrattari e ascite maligna ricorrente, vale a dire pazienti con una malattia molto avanzata, un tumore di grandi dimensioni e nessuna opzione terapeutica. Queste condizioni cliniche sono le peggiori per la ricerca di qualsiasi terapia a base immunitaria, quindi sembra logico studiare l'efficacia del catumaxomab in condizioni più favorevoli.

Le pazienti con carcinoma ovarico in seconda o terza remissione completa possono essere una popolazione più adatta per studiare la somministrazione intraperitoneale di catumaxomab come trattamento di consolidamento: 1. Il 100% dei tumori ovarici epiteliali esprime EpCAM (molecola di adesione delle cellule epiteliali) (Kim, 2003; Bellone , 2009). 2. Questi pazienti presentano una malattia residua minima che non può essere eliminata con la chemioterapia standard ed è responsabile di una successiva recidiva praticamente in ogni paziente, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 10 mesi (Markman, 2004; Harrison, 2007). 3. La cavità peritoneale è una sede molto comune per la malattia residua e/o la recidiva nel carcinoma ovarico (Ferrandina, 2006). 4. L'assenza di malattia macroscopica nella cavità peritoneale può determinare un maggiore assorbimento di catumaxomab a livello ematico, con un'ipotetica maggiore efficacia a livello sistemico senza comportare un maggior rischio di tossicità (Heiss, 2008; Lordick, 2008).

L'intenzione in questo studio di fase II è stimare il beneficio clinico del trattamento di consolidamento con catumaxomab nelle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale in seconda o terza remissione completa, misurando la sopravvivenza libera da progressione, la percentuale di pazienti libere da progressione a 12, 18 e 24 mesi e confrontando individualmente per ogni paziente la durata della sopravvivenza libera da progressione ottenuta dopo il consolidamento con catumaxomab con quella osservata nella sua prima remissione completa. Se osserviamo una mediana di sopravvivenza libera da progressione pari o superiore a 14 mesi, accompagnata da una percentuale significativa di pazienti liberi da progressione a 18 e 24 mesi, valuteremo la possibilità di progettare successivamente uno studio di fase III di consolidamento con catumaxomab .

Per migliorare la tollerabilità di catumaxomab, la premedicazione verrà somministrata con corticoidi a basso dosaggio prima di ogni infusione di catumaxomab. È stato dimostrato che le basse dosi di corticoidi non interferiscono con l'efficacia del catumaxomab, ma riducendo il rilascio di alcune citochine come il TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alpha) possono ridurre gli effetti avversi associati (Waltz, 2005).