Catumaxomab als Konsolidierungstherapie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs in zweiter oder dritter Remission der klinischen Erkrankung

Das epitheliale Ovarialkarzinom ist der tödlichste bösartige gynäkologische Tumor und die vierthäufigste Todesursache durch Krebs bei Frauen. Die höchsten Inzidenzraten werden in Ost- und Nordeuropa sowie in den USA beobachtet. In Spanien wurden 2002 3.262 neue Fälle diagnostiziert, und für 2015 wird mit einem Anstieg auf 3.722 Fälle gerechnet (Globocan 2002, International Agency for Research on Cancer -IARC).

Die Mehrheit der Patientinnen mit Eierstockkrebs wird in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und mit maximaler zytoreduktiver Operation behandelt, gefolgt von einer intraperitonealen und/oder intravenösen Chemotherapie. Was als Standard-Chemotherapie gilt, besteht aus einem Platin (Carboplatin oder Cisplatin) in Kombination mit einem Taxan, üblicherweise Paclitaxel (Ozols, 2003; Armstrong 2006). Obwohl viele Patienten auf die anfängliche Behandlung ansprechen, erleidet die Mehrheit ein späteres Wiederauftreten der Krankheit, weshalb sie mit aufeinanderfolgenden Salvage-Therapien behandelt werden müssen, um die Krankheit zu kontrollieren, bis sie vollständig refraktär wird (Markman, 2004). Nur 20-30 % der Patienten können mit aktuellen Behandlungen geheilt werden, weshalb es notwendig ist, neue Behandlungen und/oder Behandlungsstrategien zu untersuchen und zu entwickeln (Yap, 2009).

Obwohl die überwiegende Mehrheit der Patienten mit der initialen Behandlung basierend auf zytoreduktiver Chirurgie und platinbasierter Chemotherapie eine vollständige Remission der Erkrankung erreicht, entwickeln 90 % der Patienten mit suboptimaler zytoreduktiver Chirurgie und 70 % der Patienten mit optimaler zytoreduktiver Chirurgie ein Rezidiv in der ersten 24 Monate. Eine der untersuchten Behandlungsstrategien zur Verbesserung der Ergebnisse ist die Verabreichung einer Konsolidierungs- oder Erhaltungsbehandlung bei Patienten, die eine vollständige Remission ihrer Krankheit erreicht haben, um das Risiko eines späteren Wiederauftretens zu verringern (Sabbatini, 2006).

In den letzten Jahren haben verschiedene Studien festgestellt, dass die Untersuchung eines möglichen therapeutischen Effekts einer Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie nach einer zweiten oder dritten vollständigen klinischen Remission, die mit einer Salvage-Chemotherapie erreicht wurde, mehrere Vorteile gegenüber der gleichen Strategie bei einem ersten vollständigen klinischen Ansprechen hat: der Median des progressionsfreien Überlebens nach dem zweiten oder dritten vollständigen Ansprechen ist kürzer und besser vorhersagbar – 10 Monate – und darüber hinaus ist das Rezidiv praktisch universell (Markman 2004; Harrison, 2007; Levine, 2007; Markman, 2008; Juretza, 2008) .

Catumaxomab hat sich bei Patienten mit refraktären Tumoren und rezidivierendem malignen Aszites als wirksam erwiesen, also bei Patienten mit einer sehr fortgeschrittenen Erkrankung, einem großen Tumor und ohne Behandlungsoptionen. Diese klinischen Bedingungen sind die schlechtesten für die Erforschung einer immunbasierten Therapie, daher erscheint es logisch, die Wirksamkeit von Catumaxomab unter günstigeren Bedingungen zu untersuchen.

Patientinnen mit Eierstockkrebs in zweiter oder dritter vollständiger Remission könnten eine geeignetere Population für die Untersuchung der intraperitonealen Verabreichung von Catumaxomab als Konsolidierungsbehandlung sein: 1. 100 % der epithelialen Eierstockkrebse exprimieren EpCAM (Epithelial Cell Adhäsion Molekül) (Kim, 2003; Bellone , 2009). 2. Diese Patienten weisen eine minimale Resterkrankung auf, die mit Standard-Chemotherapie nicht beseitigt werden kann und bei praktisch jedem Patienten für ein späteres Wiederauftreten verantwortlich ist, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 10 Monaten (Markman, 2004; Harrison, 2007). 3. Die Peritonealhöhle ist ein sehr häufiger Ort für Resterkrankungen und/oder Rezidive bei Eierstockkrebs (Ferrandina, 2006). 4. Das Fehlen einer makroskopischen Erkrankung in der Peritonealhöhle kann zu einer stärkeren Resorption von Catumaxomab auf Blutebene führen, mit einer hypothetischen größeren Wirksamkeit auf systemischer Ebene, ohne ein größeres Toxizitätsrisiko mit sich zu bringen (Heiss, 2008; Lordick, 2008).

Ziel dieser Phase-II-Studie ist es, den klinischen Nutzen einer Konsolidierungsbehandlung mit Catumaxomab bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom in zweiter oder dritter vollständiger Remission abzuschätzen, indem das progressionsfreie Überleben, der Prozentsatz der progressionsfreien Patientinnen im Alter von 12, 18 und 18 Jahren gemessen wird 24 Monate, und individuell für jede Patientin wurde die Dauer des progressionsfreien Überlebens nach der Konsolidierung mit Catumaxomab mit der bei ihrer ersten vollständigen Remission beobachteten Dauer verglichen. Wenn wir ein medianes progressionsfreies Überleben von mindestens 14 Monaten beobachten, begleitet von einem signifikanten Prozentsatz an progressionsfreien Patienten nach 18 und 24 Monaten, werden wir die Möglichkeit prüfen, anschließend eine Phase-III-Studie zur Konsolidierung mit Catumaxomab zu konzipieren .

Um die Verträglichkeit von Catumaxomab zu verbessern, wird vor jeder Catumaxomab-Infusion eine Prämedikation mit niedrig dosierten Kortikoiden verabreicht. Es hat sich gezeigt, dass niedrige Kortikoiddosen die Wirksamkeit von Catumaxomab nicht beeinträchtigen, aber durch die Verringerung der Freisetzung bestimmter Zytokine wie TNF-α (Tumornekrosefaktor Alpha) können sie die damit verbundenen Nebenwirkungen verringern (Waltz, 2005).