Catumaxomab als consolidatietherapie bij patiënten met eierstokkanker in tweede of derde klinische ziekteremissie

Epitheliale eierstokkanker is de meest dodelijke kwaadaardige gynaecologische tumor en de vierde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij vrouwen. De hoogste incidentiecijfers worden waargenomen in Oost- en Noord-Europa en in de Verenigde Staten. In Spanje werden in 2002 3.262 nieuwe gevallen gediagnosticeerd en dit aantal zal naar verwachting stijgen tot 3.722 gevallen in 2015 (Globocan 2002, International Agency for Research on Cancer -IARC).

De meerderheid van de patiënten met eierstokkanker wordt in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd en wordt behandeld met maximale cytoreductieve chirurgie gevolgd door intraperitoneale en/of intraveneuze chemotherapie. Wat als standaardchemotherapie wordt beschouwd, bestaat uit een platina (carboplatine of cisplatine) gecombineerd met een taxaan, meestal paclitaxel (Ozols, 2003; Armstrong 2006). Hoewel veel patiënten reageren op de initiële behandeling, ervaart de meerderheid een daaropvolgende herhaling van de ziekte, en daarom moeten ze worden behandeld met opeenvolgende reddingstherapieën in een poging de ziekte onder controle te krijgen totdat deze is omgezet in een volledig refractaire ziekte (Markman, 2004). Slechts 20-30% van de patiënten kan worden genezen met de huidige behandelingen, daarom is het noodzakelijk om nieuwe behandelingen en/of behandelstrategieën te onderzoeken en te ontwikkelen (Yap, 2009).

Hoewel met de initiële behandeling op basis van cytoreductieve chirurgie en op platina gebaseerde chemotherapie de grote meerderheid van de patiënten volledige remissie van de ziekte bereikt, ontwikkelt 90% van de patiënten met suboptimale cytoreductieve chirurgie en 70% met optimale cytoreductieve chirurgie een recidief in de eerste 24 maanden. Een van de behandelingsstrategieën die wordt onderzocht om te proberen de resultaten te verbeteren, is het toedienen van een consolidatie- of onderhoudsbehandeling aan die patiënten die een volledige respons op hun ziekte hebben bereikt om het risico op een later recidief te verminderen (Sabbatini, 2006).

In de afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat het onderzoeken van een mogelijk therapeutisch effect van consolidatie- of onderhoudsbehandeling na een tweede of derde volledige klinische remissie, verkregen met een salvage-chemotherapie, verschillende voordelen oplevert ten opzichte van dezelfde strategie toegepast op een eerste volledige klinische respons: de mediaan van progressievrije overleving na tweede of derde complete respons is korter en beter voorspelbaar -10 maanden-, en bovendien is het recidief praktisch universeel (Markman 2004; Harrison, 2007; Levine, 2007; Markman, 2008; Juretza, 2008) .

Catumaxomab is effectief gebleken bij patiënten met refractaire tumoren en terugkerende maligne ascites, d.w.z. patiënten met een zeer gevorderde ziekte, een grote tumor en geen behandelingsmogelijkheden. Deze klinische omstandigheden zijn het ergst voor onderzoek naar een op het immuunsysteem gebaseerde therapie, daarom lijkt het logisch om de werkzaamheid van catumaxomab in gunstigere omstandigheden te bestuderen.

Patiënten met ovariumcarcinoom in tweede of derde volledige remissie kunnen een geschiktere populatie zijn voor het onderzoeken van de intraperitoneale toediening van catumaxomab als consolidatiebehandeling: 1. 100% van de epitheliale ovariumkankers brengen EpCAM (Epithelial cell adhesion molecule) tot expressie (Kim, 2003; Bellone , 2009). 2. Deze patiënten vertonen een minimale restziekte die niet kan worden geëlimineerd met standaardchemotherapie en is verantwoordelijk voor een volgend recidief bij vrijwel elke patiënt, met een mediane progressievrije overleving van 10 maanden (Markman, 2004; Harrison, 2007). 3. De peritoneale holte is een veel voorkomende locatie voor restziekte en/of recidief bij eierstokkanker (Ferrandina, 2006). 4. De afwezigheid van macroscopische ziekte in de peritoneale holte kan leiden tot een grotere absorptie van catumaxomab op bloedniveau, met een hypothetisch grotere werkzaamheid op systemisch niveau zonder een groter risico op toxiciteit (Heiss, 2008; Lordick, 2008).

De bedoeling van deze fase II-studie is om het klinische voordeel te schatten van consolidatiebehandeling met catumaxomab bij patiënten met epitheliaal ovariumcarcinoom in tweede of derde volledige remissie, door progressievrije overleving te meten, het percentage progressievrije patiënten op 12, 18 en 24 maanden, en voor elke patiënt individueel de duur van progressievrije overleving na consolidatie met catumaxomab vergelijken met die waargenomen bij haar eerste volledige remissie. Als we een mediaan van progressievrije overleving gelijk aan of langer dan 14 maanden waarnemen, vergezeld van een aanzienlijk percentage progressievrije patiënten na 18 en 24 maanden, zullen we de mogelijkheid beoordelen om vervolgens een fase III-studie van consolidatie met catumaxomab op te zetten .

Om de verdraagbaarheid van catumaxomab te verbeteren, zal vóór elke infusie van catumaxomab premedicatie worden toegediend met een lage dosis corticoïden. Van de lage doses corticoïden is aangetoond dat ze de werkzaamheid van catumaxomab niet verstoren, maar door de afgifte van bepaalde cytokines zoals TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alpha) te verminderen, kunnen ze de bijbehorende bijwerkingen verminderen (Waltz, 2005).