Katumaksomab jako terapia konsolidacyjna u chorych na raka jajnika w drugiej lub trzeciej remisji klinicznej choroby

Nabłonkowy rak jajnika jest najbardziej śmiercionośnym złośliwym nowotworem ginekologicznym i czwartą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród kobiet. Najwyższe wskaźniki zachorowalności obserwuje się w Europie Wschodniej i Północnej oraz w Stanach Zjednoczonych. W Hiszpanii w 2002 roku zdiagnozowano 3262 nowych przypadków, a liczba ta ma wzrosnąć do 3722 przypadków w 2015 roku (Globocan 2002, Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem – IARC).

Większość pacjentek z rakiem jajnika jest diagnozowana w zaawansowanym stadium i leczona maksymalnie chirurgicznie cytoredukcyjnie, po której następuje chemioterapia dootrzewnowa i/lub dożylna. To, co uważa się za standardową chemioterapię, składa się z platyny (karboplatyny lub cisplatyny) połączonej z taksanem, zwykle paklitakselem (Ozols, 2003; Armstrong 2006). Chociaż wielu pacjentów reaguje na początkowe leczenie, większość doświadcza późniejszego nawrotu choroby, dlatego muszą oni być leczeni kolejnymi terapiami ratunkowymi w celu kontrolowania choroby, dopóki nie zmieni się ona w całkowicie oporną na leczenie (Markman, 2004). Tylko 20-30% pacjentów można wyleczyć za pomocą obecnych metod leczenia, dlatego konieczne jest badanie i opracowywanie nowych metod leczenia i/lub strategii leczenia (Yap, 2009).

Chociaż przy początkowym leczeniu polegającym na chirurgii cytoredukcyjnej i chemioterapii opartej na związkach platyny zdecydowana większość pacjentów uzyskuje całkowitą remisję choroby, to u 90% pacjentów z suboptymalną operacją cytoredukcyjną i 70% z optymalną cytoredukcyjną chirurgią dochodzi do nawrotu w pierwszym 24 miesiące. Jedną z badanych strategii leczenia w celu poprawy wyników jest podawanie leczenia konsolidującego lub podtrzymującego pacjentom, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na swoją chorobę, w celu zmniejszenia ryzyka późniejszego nawrotu (Sabbatini, 2006).

W ciągu ostatnich kilku lat różne badania wykazały, że badanie możliwego efektu terapeutycznego leczenia konsolidującego lub podtrzymującego po drugiej lub trzeciej całkowitej remisji klinicznej uzyskanej za pomocą chemioterapii ratunkowej ma kilka zalet w porównaniu z tą samą strategią stosowaną w przypadku pierwszej całkowitej odpowiedzi klinicznej: mediana przeżycia wolnego od progresji po drugiej lub trzeciej całkowitej odpowiedzi jest krótsza i bardziej przewidywalna -10 miesięcy-, a ponadto nawrót jest praktycznie powszechny (Markman 2004; Harrison, 2007; Levine, 2007; Markman, 2008; Juretza, 2008) .

Katumaksomab okazał się skuteczny u pacjentów z guzami opornymi na leczenie i nawracającymi wodobrzuszami złośliwymi, czyli u pacjentów z bardzo zaawansowaną chorobą, dużym guzem i brakiem możliwości leczenia. Te warunki kliniczne są najgorsze do badań nad jakąkolwiek terapią immunologiczną, stąd logiczne wydaje się badanie skuteczności katumaksomabu w korzystniejszych warunkach.

Pacjenci z rakiem jajnika w drugiej lub trzeciej całkowitej remisji mogą być bardziej odpowiednią populacją do badania dootrzewnowego podawania katumaksomabu jako leczenia konsolidującego: 1. 100% nabłonkowych raków jajnika wykazuje ekspresję EpCAM (cząsteczka adhezyjna komórek nabłonkowych) (Kim, 2003; Bellone , 2009). 2. Ci pacjenci wykazują minimalną chorobę resztkową, której nie można wyeliminować za pomocą standardowej chemioterapii i która jest odpowiedzialna za późniejszy nawrót praktycznie u każdego pacjenta, z medianą czasu przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 10 miesięcy (Markman, 2004; Harrison, 2007). 3. Jama otrzewnej jest bardzo częstym miejscem występowania choroby resztkowej i/lub nawrotu raka jajnika (Ferrandina, 2006). 4. Brak choroby makroskopowej w jamie otrzewnej może powodować większą absorpcję katumaksomabu do krwi, z hipotetycznie większą skutecznością na poziomie ogólnoustrojowym, bez większego ryzyka toksyczności (Heiss, 2008; Lordick, 2008).

Celem tego badania II fazy jest oszacowanie korzyści klinicznej z leczenia konsolidacyjnego katumaksomabem u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w drugiej lub trzeciej całkowitej remisji, poprzez pomiar czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, odsetka pacjentek wolnych od progresji choroby w wieku 12, 18 lat i 24 miesięcy i porównując indywidualnie dla każdej pacjentki czas przeżycia wolnego od progresji uzyskany po konsolidacji z katumaksomabem z tym obserwowanym u jej pierwszej całkowitej remisji. Jeśli zaobserwujemy medianę przeżycia wolnego od progresji równą lub większą niż 14 miesięcy, której towarzyszy znaczny odsetek pacjentów wolnych od progresji po 18 i 24 miesiącach, ocenimy możliwość późniejszego zaprojektowania badania III fazy konsolidacji z katumaksomabem .

Aby poprawić tolerancję katumaksomabu, przed każdym wlewem katumaksomabu zostanie podana premedykacja z zastosowaniem małych dawek kortykosteroidów. Wykazano, że niskie dawki kortykoidów nie wpływają na skuteczność katumaksomabu, ale poprzez zmniejszenie uwalniania niektórych cytokin, takich jak TNF-α (czynnik martwicy nowotworu alfa), mogą zmniejszyć związane z tym działania niepożądane (Waltz, 2005).