Catumaxomab como terapia de consolidação em pacientes com câncer de ovário em segunda ou terceira remissão clínica da doença

O câncer epitelial de ovário é o tumor ginecológico maligno mais letal e a quarta causa mais comum de morte por câncer entre as mulheres. As maiores taxas de incidência são observadas no Leste e Norte da Europa e nos Estados Unidos. Na Espanha, 3.262 novos casos foram diagnosticados em 2002, e espera-se que o número suba para 3.722 casos em 2015 (Globocan 2002, Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer -IARC).

A maioria das pacientes com câncer de ovário são diagnosticadas em estágio avançado, sendo tratadas com cirurgia citorredutora máxima seguida de quimioterapia intraperitoneal e/ou intravenosa. O que é considerado quimioterapia padrão consiste em uma platina (carboplatina ou cisplatina) combinada com um taxano, geralmente paclitaxel (Ozols, 2003; Armstrong 2006). Embora muitos pacientes respondam ao tratamento inicial, a maioria apresenta recidivas subsequentes da doença, razão pela qual precisam ser tratados com terapias de resgate sucessivas na tentativa de controlar a doença até que ela se converta em totalmente refratária (Markman, 2004). Apenas 20-30% dos pacientes podem ser curados com os tratamentos atuais, razão pela qual é necessário investigar e desenvolver novos tratamentos e/ou estratégias de tratamento (Yap, 2009).

Embora com o tratamento inicial baseado em cirurgia citorredutora e quimioterapia à base de platina a grande maioria dos pacientes alcance a remissão completa da doença, 90% dos pacientes com cirurgia citorredutora subótima e 70% com cirurgia citorredutora ótima desenvolvem recidiva no primeiro 24 meses. Uma das estratégias de tratamento que estão sendo investigadas para tentar melhorar os resultados é a administração de tratamento de consolidação ou manutenção para aqueles pacientes que alcançaram uma resposta completa de sua doença para reduzir o risco de recorrência subsequente (Sabbatini, 2006).

Nos últimos anos, vários estudos estabeleceram que a investigação de um possível efeito terapêutico de consolidação ou tratamento de manutenção após a segunda ou terceira remissão clínica completa, obtida com uma quimioterapia de resgate, produz várias vantagens sobre a mesma estratégia aplicada em uma primeira resposta clínica completa: a mediana de sobrevida livre de progressão após a segunda ou terceira resposta completa é mais curta e previsível -10 meses- e, além disso, a recorrência é praticamente universal (Markman 2004; Harrison, 2007; Levine, 2007; Markman, 2008; Juretza, 2008) .

Catumaxomab provou ser eficaz em pacientes com tumores refratários e ascite maligna recorrente, ou seja, pacientes com doença muito avançada, tumor grande e sem opções de tratamento. Essas condições clínicas são as piores para a pesquisa de qualquer terapia imunológica, portanto, parece lógico estudar a eficácia do catumaxomab em condições mais favoráveis.

Pacientes com câncer de ovário em segunda ou terceira remissão completa podem ser uma população mais adequada para investigar a administração intraperitoneal de catumaxomab como tratamento de consolidação: 1. 100% dos cânceres epiteliais de ovário expressam EpCAM (Molécula de adesão celular epitelial)(Kim, 2003; Bellone , 2009). 2. Estes doentes apresentam uma doença residual mínima que não pode ser eliminada com quimioterapia padrão e é responsável por uma recorrência subsequente em praticamente todos os doentes, com uma sobrevida livre de progressão mediana de 10 meses (Markman, 2004; Harrison, 2007). 3. A cavidade peritoneal é um local muito comum para doença residual e/ou recidiva no câncer de ovário (Ferrandina, 2006). 4. A ausência de doença macroscópica na cavidade peritoneal pode provocar uma maior absorção do catumaxomab a nível sanguíneo, com uma hipotética maior eficácia a nível sistémico sem implicar um maior risco de toxicidade (Heiss, 2008; Lordick, 2008).

A intenção neste estudo de fase II é estimar o benefício clínico do tratamento de consolidação com catumaxomab em pacientes com câncer de ovário epitelial em segunda ou terceira remissão completa, medindo a sobrevida livre de progressão, a porcentagem de pacientes livres de progressão em 12, 18 e 24 meses, e comparando individualmente para cada paciente a duração da sobrevida livre de progressão obtida após a consolidação com catumaxomab com a observada em sua primeira remissão completa. Se observarmos uma mediana de sobrevida livre de progressão igual ou superior a 14 meses, acompanhada de uma porcentagem significativa de pacientes livres de progressão aos 18 e 24 meses, avaliaremos a possibilidade de desenhar posteriormente um estudo fase III de consolidação com catumaxomab .

Para melhorar a tolerabilidade do catumaxomab, será administrada pré-medicação com corticóides de baixa dose antes de cada perfusão de catumaxomab. As baixas doses de corticoides demonstraram não interferir na eficácia do catumaxomab, mas ao reduzir a liberação de certas citocinas como TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alpha) podem reduzir os efeitos adversos associados (Waltz, 2005).