关节镜下半月板部分切除术对中年患者的益处 (SLAMSHAM)

背景技术骨关节炎（OA）是最常见的关节炎形式，影响了 4.5% 的丹麦人口。 膝盖是受影响最严重的关节之一，所有与 OA 相关的医院接触中有 45% 与膝盖有关。 OA 有一个很长的“临床前”阶段，伴随着没有症状的关节变化。 然后是疼痛和功能受限的症状阶段。 这有时伴随着普通 X 射线检查可见的结构变化和其他病理变化，如关节软骨损伤的焦点区域，以承重区域为中心。 在此之后，关节边缘的新骨形成（骨赘病）伴随着软骨下骨的变化、不同程度的轻度滑膜炎和关节囊增厚而发展。

半月板在骨关节炎的发展中起着重要作用。 半月板撕裂既是膝关节 OA 的危险因素，也是疾病的征兆。 半月板损伤和半月板切除术都有助于膝关节 OA 的发展。 手术切除半月板撕裂的受损部分会使膝关节处于以后发展为骨关节炎的高风险中。 手术切除还通过改变载荷传递、减震和降低关节稳定性导致关节软骨接触应力增加。

目前退行性半月板撕裂的标准治疗方法是关节镜下部分半月板切除术 (APM)。 关节镜手术是最常见的骨科手术之一，丹麦每年进行大约 10,000 例 APM 手术。

然而，APM 程序的好处是不确定的，需要进一步研究。 如上所述，它会显着增加患膝骨关节炎的风险。 研究人员还知道，包括 APM 手术在内的膝关节镜手术中存在显着的安慰剂效应。 此外还表明，患有退行性半月板撕裂的患者无需手术，仅通过锻炼即可康复。 APM 手术后的恢复期也比大多数外科医生意识到的要长得多，3 个月后残疾仍然很明显。

研究人员需要通过实施额外的精心设计的随机安慰剂对照试验来研究安慰剂对患有退行性半月板撕裂但没有膝骨关节炎的年轻患者的影响，以揭示 APM 手术在短期和长期基础上的真实效果.

APM 的短期和长期益处首先在 1980-90 年代的非对照研究中得到描述。 , , 当关节镜手术进入市场时。 但设计不佳的研究（回顾性、使用未经验证的结果评分、小患者群体）和缺乏随机研究并未显示 APM 程序的真正效果。 2000 年的 Cochrane 评论（因年龄而撤回）得出结论：“……缺乏随机试验意味着无法就手术与非手术治疗半月板损伤的问题得出结论”。 到目前为止，还没有研究表明与其他治疗方式相比，APM 具有积极的益处。 超出这一点的那些研究（Moseley 2003、Herrlin 2007、Kirkley 2008）并未表明 APM 优于其他治疗（安慰剂、物理疗法、药物或运动）。 尽管这些研究中的患者年龄较大（平均 52 至 62 岁）并且已经出现有症状的膝骨关节炎。 只有一项针对年轻患者非手术治疗半月板撕裂的近代研究 (n32) 建议采用非手术治疗的初始疗程。 研究人员希望检查适用于膝关节 OA 的老年患者的相同条件是否也适用于没有膝关节 OA 的年轻患者。

已经提出了一个数学模型来确定哪些患者将从 APM 程序中获益，因为根据作者的说法，RCT 会因外科医生和患者的不情愿和缺乏平衡而引起争议。 与此同时，几篇社论建议，假手术的使用应该在骨科手术研究中发挥更大的作用。 此外，最近的一项椎体成形术研究表明，需要进行安慰剂对照手术试验，以避免在常规护理中广泛采用新的不必要的干预措施。

伦理方面的考虑 许多人在介绍该方案时首先想到的是：“进行安慰剂对照的 RCT 手术是否符合伦理？ 然而，医学的最初戒律是“第一，不要伤害”。 例如，如果不与安慰剂或至少与类似药物进行比较，就无法想象一种新的药品上市销售。 尽管任何药物都可能产生不利影响，但研究人员假设已经进行了此过程。

一个同样有效的问题是，“不在骨科领域进行安慰剂对照的随机对照试验，而是进行可能对患者无益或实际上有害的研究不足的手术，是否合乎道德？” 如前所述，最近一项关于椎体成形术的研究有效地表明，安慰剂对照手术试验如何能够评估在缺乏有力证据的情况下已被广泛采用的给定手术。

除了 Moseley (2003) 的研究外，还有三个原因需要进行另一项安慰剂对照关节镜研究。 首先，这项研究将侧重于年轻患者，其次，这些患者尚未发生膝骨关节炎，但有发生膝关节骨性关节炎的风险，第三，需要进行重复研究以使 Moseley 的证据具有说服力。

已经提出了一个多步骤过程来确保以合乎道德的方式进行假对照手术试验：

1. 人们对特定手术治疗的治疗价值持怀疑态度
2. 与安慰剂相比，对于特定程序的感知益处存在分歧。
3. 好处可能是由于“手术经验”和术后护理方案。
4. 在不影响试验设计的情况下，尽可能降低假手术组的风险。

5. 缺乏更好的替代疗法。

   使用上述模型，我们的研究将有以下基础：

   Ad 1) APM 程序是有争议的。 调查人员知道这会导致膝骨关节炎。

   APM 程序后显示出严重的残疾。 Ad 2) 较早的研究表明，膝关节 OA 的关节镜手术具有显着的安慰剂效应。 其他研究表明，退行性半月板撕裂的手术或非手术治疗没有差异。

   Ad 3) 正如已经表明的那样，患者甚至可以从具有机械症状的退行性半月板撕裂中恢复过来，这表明手术干预的益处可能归因于“手术经验”和通常的术后方案。

   Ad 4) 通过皮肤切口和全身麻醉将风险降至最低。 膝关节镜检查的总体并发症风险为 0.5%。 仅包括符合门诊手术条件的相对健康的患者，以避免麻醉期间风险增加。

   Ad 5) 替代疗法是药物治疗和/或运动，但文献尚未显示优于 APM 程序。

   目的 本研究的总体目的是测试 APM 对 35-55 岁膝痛和半月板损伤患者的益处是由于手术还是安慰剂效应。 证明这种手术没有额外的好处可能会减少中年患者手术相关骨关节炎的发展。

   研究人员假设，根据自我报告的结果测量的关节镜下半月板部分切除术的益处是由于安慰剂效应，半月板切除术有助于 X 光片上可见的膝骨关节炎的发展。

   项目设计 本研究设计为前瞻性双盲随机安慰剂对照多中心试验。 患者将被随机分配接受 APM 或安慰剂（假）手术。 患者将进一步分为有和没有机械症状的患者。

   从全科医生转诊的患者将首先接受筛查。 如果符合条件，将向患者提供有关该研究的书面信息，包括 10 分钟的视频，以便他们在家中观看。 他们还将收到问卷，让他们在家中填写。 在第二次接触时，患者将接受受影响膝盖的 MRI 扫描并进行身体机能测试。 在此之后，患者会被告知 MR 结果。 如果 MRI 确认内侧半月板损伤，患者将被纳入研究并报名接受手术。

   在 3 个月时，患者将被要求进行随访，其中包括身体机能测试、客观检查和填写问卷的要求。 2 年后，将在相同条件下进行新的随访。

   术后制度 两个干预组的所有患者都将获得一个文件夹，其中包含膝关节镜术后患者的锻炼计划。 该文件夹介绍了 7 种不同的非负重练习（手术后第一周）和之后的 3 种负重练习。 这些练习是让患者在家里进行的。 还建议患者在 1 周后开始无负重骑自行车、游泳或步行，并在 2-3 周后建议患者慢跑或负重骑自行车。

   关于麻醉的注意事项：

   在这项研究中，所有患者都将接受全身麻醉。 将安慰剂组患者风险降至最低的考虑是诱导深度镇静或全身麻醉。 在 Moseley 的研究中，安慰剂组的患者仅服用镇静剂以将风险降至最低。 这很像在内窥镜检查环境中，异丙酚深度镇静的使用已得到更广泛的使用。 在该设置中，目标是在不需要麻醉师的情况下完成手术，从而降低手术成本。 仍然存在与深度镇静有关的并发症。 目前尚无比较全身麻醉与深度镇静并发症风险的研究，但内窥镜检查深度镇静与关节镜检查全身麻醉的并发症发生率似乎相同。 在这项研究中，没有考虑到手术成本，只考虑了患者的风险。 因此，选择了具有优越气道控制的全身麻醉与深度镇静，并且没有损害研究设计的风险。

   手术清单先前已显示可降低死亡率，并将用于本研究中的所有患者以确保安全。 主治麻醉师将直接或作为主管负责麻醉。 所有患者都将使用 Ultiva/Propofol 进行完全镇静，并使用喉罩。 健康患者因麻醉而死亡的总体风险为 1:250.00，在丹麦，每年有 3 人死于麻醉。未选择区域麻醉有 3 个原因。 首先，如果患者醒着，使患者失明将更加困难，因为需要对膝盖进行操作、时间透视以及仍然需要操作人员的“表演”。 第二，目前新西兰地区南部医院没有门诊提供区域麻醉。 第三，研究设计可能会因接受不同类型麻醉的非同质患者组而受到影响。 研究表明，虽然区域麻醉是门诊关节镜手术的首选选择，但在健康个体中并没有显示出较少的选择。

   患者特征和基线 在基线时，将收集性别、体重、身高、工作状况和教育水平的登记信息。

   手术后，将询问患者他们认为他们已经完成了哪些程序。 同样，患者将被问及他们对外科手术的期望，以及这些期望是否得到满足。

   将包括根据丹麦关节炎自我效能评分修改的患者自我效能问卷。

   将记录客观和主观的机械发现（运动范围减小、咔哒声、锁定）。

   所有患者将接受：

   1. 临床检查（关节线压痛、运动范围、肿胀、机械检查结果、McMurray 试验）
   2. 双膝负重 X 光片
   3. 受影响膝盖的 MRI
   4. 功能测试
   5. 问卷（见“结果”）

   放射学 所有 MRI 都将在同一地点进行，并由同一位放射科医生进行检查。 半月板撕裂、浸渍和/或破坏根据全器官 MRI 评分 (WORMS) 方法进行分级 (28)。 内侧和外侧半月板的前角、体段和后角分别按 0-4 级分级，其中 0 = 完整，1 = 轻微径向或鹦鹉嘴撕裂，2 = 无移位撕裂（破坏 2 个或更多表面），3 = 流离失所的撕裂或部分浸渍或破坏，4 = 完全浸渍或破坏。 当半月板内信号（通常是半月板内的线性信号）在至少 2 个切片上与半月板的下缘或上缘相通时，读者将其视为半月板撕裂。

   使用 Synarflexer 以固定的屈曲角度拍摄患者站立时双膝的 X 光片。 骨关节病的分类将根据 Kellgren-Lawrence 分类：

   0 级 无骨关节炎影像学表现 1 级 临床意义可疑的微小骨赘 2 级 关节间隙未受损的明确骨赘 3 级 关节间隙中度狭窄的明确骨赘 4 级 关节间隙严重狭窄和软骨下硬化的明确骨赘

   将询问所有患者参加研究或拒绝参加研究的原因，在任何一种情况下，他们都将被询问哪些材料有助于做出该决定（书面信息、视频或其他）以及他们选择的其他原因（例如 想为研究做出贡献，不想要虚假程序等）。

   身体机能测试 单腿跳测试 研究人员将进行单腿跳测试，即单腿跳。 受试者将进行 2 次练习试验，然后在每条腿上进行两次测试试验。 将使用两个测试试验中最好的一个。 单腿跳测试的对称指数将计算为（受伤侧/未受伤侧）x 100。

   膝盖弯曲测试 研究人员还将包括在 30 秒内执行的最大膝盖弯曲次数，作为身体功能的第三项测试。 该测试已在其他研究中用于类似的患者群体，并被发现是一项可靠的测试。

   肌肉力量测试 将使用手持式测力计 (Powertrack Commander) 通过测量膝盖伸展力量来评估股四头肌的表现。 等长肌肉测试常用于文献中，并且先前已报道用手持式测力计进行等长肌肉测试的可靠性令人满意。

   在进行肌肉和功能测试之前，受试者将在固定自行车上进行大约 10 分钟的热身。 负责的测试主持人将不知道哪个膝盖受到影响导致患者在双膝上佩戴氯丁橡胶套。 为了决定首先测试哪条腿，患者将在每次就诊时随机分组，以避免学习效果产生偏差。

   不良事件

   将登记与这两种干预措施相关的所有并发症或不良事件；感染（深部或浅部）、深静脉血栓形成、神经或血管损伤或筋膜室综合征。 不良事件定义为任何不需要的事件。 严重不良事件定义为可能导致：

   1. 死亡
   2. 对生命的威胁
   3. 住院
   4. 某种形式的障碍
   5. 先天缺陷
   6. 重大医疗状况

   预期的不良事件是：

   浅表感染、神经或血管损伤、深部感染、隔室综合征、深静脉血栓形成、心肌梗塞、中风、死亡。

   所有不良事件（包括上表中未预期的不良事件）将从期刊审查、国家数据库索引以及 3 个月和 24 个月的随访中收集。

   样本量 这是基于一项优势研究。 使用标准公式计算样本量。 SD，标准偏差定义为15，以便使本研究与使用KOOS评分的其他研究具有可比性。

   Z，标准正态分布，具有 I 类（此处为 0.05）和 II 类错误（通常在 0.05 和 0.20 之间）的概率。 这里决定 0.1 = 90% 的幂。 D 是临床重要性或相关差异。 在这些计算中，KOOS 问卷分量表的 10/100 分被选为临床重要或相关差异。

   基于以上每组需要四十名患者。 预计退出率约为 20%，研究人员打算为每组招募 50 名患者，总共有 100 名患者。

   随机化 研究人员将使用计算机生成的随机化时间表，其中将使用根据半月板切除术 (A) 或安慰剂 (B) 进行治疗的注释。 为确保两组的平均分布，研究人员将使用块随机化，使用块 4 和 6。 参与者将被分层到每个治疗中心。

   为确保隐藏指定的干预措施，在患者进入手术室并完全镇静后，外科医生将获得包含参与者指定干预措施的密封信封。 信封将从位于实际手术室的公文包中取出。

   分配顺序将由外部合作研究者生成，登记将由作者执行，任务将在手术室进行，外科医生将打开信封。

   主治外科医生将不会在试验中扮演其他角色。

   盲法 RCT 将是一项双盲研究。 除了在研究中没有任何其他角色的外科医生和将向非盲数据提供的外部统计学家外，所有研究人员和参与者都将对干预不知情。

   统计方法 所有分配给治疗的受试者都将包括在疗效分析中（即 意向治疗分析）。 将使用随机效应模型对主要终点进行组间比较。 KOOS 问卷分量表的 10/100 分被选为临床重要或相关差异，因此排除组间大于 10 个单位的差异的置信区间被解释为表明不存在临床有意义的差异。