Fördelen med artroskopisk partiell meniskektomi hos medelålders patienter (SLAMSHAM)

BAKGRUND Artros (OA) är den vanligaste formen av artrit och drabbar 4,5 % av den danska befolkningen. Knäet är en av de mest drabbade lederna och 45 % av alla OA-relaterade sjukhuskontakter är relaterade till knäet. OA har en lång 'preklinisk' fas med ledförändringar utan symtom. Sedan kommer en symtomatisk fas med smärta och funktionsbegränsningar. Detta åtföljs ibland av strukturella förändringar som är synliga vid vanlig röntgenundersökning och andra patologiska förändringar som fokala områden med skador på ledbrosket, centrerade på bärande områden. Efter detta utvecklas ny benbildning vid ledkanterna (osteofytos) tillsammans med förändringar i det subkondrala benet, varierande grader av mild synovit och förtjockning av ledkapseln.

Menisken spelar en viktig roll i utvecklingen av artros. Meniskrevor kan vara både en riskfaktor för artros i knäet och ett tecken på sjukdom. Både meniskskada och en meniskektomi bidrar till utvecklingen av knä-OA. Det kirurgiska avlägsnandet av de skadade delarna av en meniskrevor gör att knät löper stor risk att senare utveckla artrose. Kirurgisk resektion leder också till ökad ledbroskkontaktspänning genom förändrad belastningsöverföring, minskad stötdämpning och minskad ledstabilitet.

Den nuvarande standardbehandlingen för en degenerativ meniskrivning är artroskopisk partiell meniskektomi (APM). Artroskopisk kirurgi är en av de vanligaste ortopediska ingreppen med cirka 10 000 APM-ingrepp per år i Danmark.

Nyttan av ett APM-förfarande är dock osäkert och behöver utredas ytterligare. Som nämnts ovan ökar det signifikant risken att utveckla knä-OA. Utredarna vet också att en signifikant placeboeffekt finns vid artroskopisk knäkirurgi inklusive APM-proceduren. Det har vidare visat sig att patienter med en degenerativ meniskrivning kan återhämta sig utan operation och enbart genom träning. Återhämtningsperioden efter ett APM-förfarande är också mycket längre än de flesta kirurger inser, med funktionshinder fortfarande uppenbart efter 3 månader.

Utredarna måste undersöka placeboeffekten hos yngre patienter med en degenerativ meniskrivning men utan knä-OA genom att implementera ytterligare väldesignade, randomiserade, placebokontrollerade studier för att avslöja de verkliga effekterna av APM-proceduren på kort och lång sikt .

Fördelarna med APM på kort och lång sikt beskrivs först i icke-kontrollerade studier från 1980-90-talet. , , när artroskopisk kirurgi fick inträde. Men dåligt utformade studier (retrospektiva, användning av icke-validerade resultatpoäng, små patientpopulationer) och avsaknaden av randomiserade studier har inte visat den verkliga effekten av APM-proceduren. En Cochrane-översikt från 2000 (återkallad på grund av ålder) drar slutsatsen: "... brist på randomiserade studier innebär att inga slutsatser kan dras i frågan om kirurgisk kontra icke-kirurgisk behandling av meniskskador". Detta är fram till denna punkt inga studier som visar en positiv fördel med APM jämfört med andra behandlingsformer. De studier som existerar bortom denna punkt (Moseley 2003, Herrlin 2007, Kirkley 2008) har inte visat att APM är bättre än andra behandlingar (placebo, sjukgymnastik, medicinering eller träning). Patienterna i dessa studier var dock äldre (i genomsnitt 52 till 62 år) och hade redan utvecklat symtomatisk knä-OA. Det finns bara en studie av den senaste tidens icke-kirurgisk behandling av meniskrevor på yngre patienter (n32) som rekommenderar en inledande behandlingskur utan operativ behandling. Utredarna vill undersöka om samma tillstånd som gäller för de äldre patienterna med knä-OA även gäller för de yngre patienterna utan knä-OA.

En matematisk modell har föreslagits för att identifiera vilka patienter som kommer att få en fördel eller inte från APM-proceduren eftersom, enligt författaren, en RCT skulle vara kontroversiell med motvilja och brist på jämvikt från både kirurger och patienter. Samtidigt föreslår flera ledare att användningen av skenprocedurer bör spela en större roll i ortopedisk kirurgisk forskning, , . Vidare visade en nyligen genomförd studie av vertebroplastik behovet av placebokontrollerade kirurgiska prövningar för att undvika ett omfattande antagande av nya onödiga ingrepp i rutinvård.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Den första tanken som kommer till många människor när de introduceras till detta protokoll är: "Är det etiskt att utföra placebokontrollerade RCT-operationer? Men det initiala budet inom medicin är "Först, gör ingen skada". Man kan till exempel inte tänka sig att en ny läkemedelsprodukt ska marknadsföras utan att den jämförs med ett placebo eller åtminstone med ett liknande läkemedel. Utredarna antar att denna process har genomförts, trots de troliga negativa effekterna av något läkemedel.

En lika giltig fråga är: 'Är det etiskt att inte utföra placebokontrollerade RCT inom ortopedi och i stället potentiellt utföra undersökta operationer som kanske inte gynnar patienten, eller faktiskt skadar?' Som nämnts tidigare har en nyligen genomförd studie av vertebroplastik effektivt visat hur en placebokontrollerad kirurgisk studie kan utvärdera en given procedur som har antagits allmänt trots avsaknad av robusta bevis.

Det finns tre skäl att utföra ytterligare en placebokontrollerad artroskopistudie förutom Moseleys (2003). För det första kommer denna studie att fokusera på yngre patienter, för det andra har dessa patienter ännu inte utvecklat knä-OA men riskerar att göra det, och för det tredje krävs en replikationsstudie för att göra Moseleys bevis övertygande.

En flerstegsprocess har föreslagits för att säkerställa att skenkontrollerade kirurgiska prövningar utförs på ett etiskt sätt:

1. Det finns skepsis angående de terapeutiska fördelarna med en viss kirurgisk behandling
2. Det finns oenighet om de upplevda fördelarna med ett visst ingrepp jämfört med placebo.
3. Fördelarna kan bero på "erfarenhet av operation" och den postoperativa vårdregimen.
4. Riskerna reduceras så långt som möjligt i skenoperationsarmen utan att kompromissa med försöksdesignen.

5. Det saknas en överlägsen alternativ terapi.

   Med modellen ovan skulle vår studie ha följande grund:

   Annons 1) APM-förfarandet är kontroversiellt. Utredarna vet att det kommer att leda till knä-OA.

   Betydande funktionsnedsättning har visats efter APM-proceduren. Ad 2) Tidigare studier har visat en signifikant placeboeffekt vid artroskopisk kirurgi för knä-OA. Andra studier har inte visat någon skillnad i kirurgisk eller icke-kirurgisk behandling av degenerativa meniskrevor.

   Ad 3) Som har visats kan patienter återhämta sig även från degenerativa meniskrevor med mekaniska symtom som tyder på att nyttan av ett kirurgiskt ingrepp kan bero på "erfarenhet av operation" och den vanliga postoperativa regimen.

   Ad 4) Risken minimeras till ett hudsnitt och generell anestesi. Den totala komplikationsrisken vid en knäartroskopi är 0,5 %. Endast relativt friska patienter berättigade till poliklinisk operation ingår för att undvika en ökad risk under anestesin.

   Ad 5) Alternativa terapier är medicinsk behandling och/eller träning, men litteraturen har ännu inte visat sig vara överlägsen APM-proceduren.

   SYFTE Det övergripande syftet med denna studie är att testa om nyttan av en APM hos patienter i åldern 35-55 med knäsmärta och meniskskada beror på operationen eller placeboeffekten. Påvisande av ingen ytterligare nytta av denna operation kan minska utvecklingen av kirurgiskt relaterad artros hos medelålders patienter.

   Utredarna antar att fördelen med en artroskopisk partiell meniskektomi mätt på självrapporterade utfall beror på placeboeffekten, och att meniskektomi bidrar till utvecklingen av knäartros som ses på radiografi.

   PROJEKTDESIGN Studien är utformad som en prospektiv dubbelblind randomiserad placebokontrollerad multicenterstudie. Patienterna kommer att randomiseras för att få antingen en APM- eller placebo-procedur (bluff). Patienterna kommer vidare att stratifieras i de med och utan mekaniska symtom.

   Patienter som remitteras från allmänläkare kommer att screenas initialt. Om det är berättigat kommer skriftlig information om studien inklusive en 10 minuters video att ges till patienterna att se hemma. De kommer också att få enkäterna att fylla i hemma. Vid den andra kontakten kommer patienterna att få en MR-undersökning av det drabbade knäet och utföra ett fysiskt funktionstest. Efter detta informeras patienterna om MR-fynden. Om MRT bekräftar mediala meniskskada kommer patienten att inkluderas i studien och registreras för operation.

   Vid 3 månader kommer patienterna att kallas in för en uppföljning som kommer att innehålla ett fysiskt funktionstest, en objektiv undersökning och en begäran om att fylla i ett frågeformulär. Vid 2 år kommer en ny uppföljning att ske under samma förutsättningar.

   Postoperativ regim Alla patienter i båda interventionsgrupperna kommer att få en folder inklusive ett träningsprogram för postoperativa patienter efter knäartroskopi. Foldern ger en presentation av 7 olika icke-viktbärande övningar (för den första veckan efter operationen) och ytterligare 3 viktbärande övningar därefter. Övningarna är till för patienterna att utföra hemma. Patienterna rekommenderas också att börja olastad cykling, simning eller promenad efter 1 vecka och efter 2-3 veckor rekommenderas patienterna att jogga eller ladda cykling.

   Överväganden angående anestesi:

   I denna studie kommer alla patienter att ges generell anestesi. Överväganden om att minimera patientrisken i placebogruppen har antingen varit att inducera djup sedering eller generell anestesi. I Moseleys studie fick patienterna i placebogruppen endast sedering för att minimera risken. Detta är ungefär som i en endoskopimiljö, där användningen av djup sedering med Propofol har använts i större utsträckning. I den inställningen är målet att slutföra ingreppet utan behov av en anestesiolog, vilket minskar kostnaderna för ingreppet. Det finns fortfarande komplikationer i samband med djup sedering. Det finns ingen studie som jämför komplikationsrisken vid generell anestesi med djup sedering, men förekomsten av komplikationer vid djup sedering vid endoskopi jämfört med generell anestesi vid artroskopi verkar vara densamma. I denna studie finns ingen hänsyn till kostnaden för ingreppet endast till risken för patienten. Därför har generell anestesi med överlägsen luftvägskontroll jämfört med djup sedering och utan risk för att äventyra studiedesignen valts.

   En kirurgisk checklista har tidigare visat sig minska dödligheten och kommer att användas för alla patienter i denna studie för att säkerställa säkerheten. En behandlande anestesiläkare kommer att ansvara för anestesin antingen direkt eller som handledare. Alla patienter kommer att vara helt sövda med Ultiva/Propofol och en struphuvudsmask kommer att appliceras. Den totala risken för dödsfall vid anestesi är 1:250,00 hos friska patienter och i Danmark har 3 dödsfall per år rapporterats på grund av anestesi. Det finns 3 anledningar till att regionalbedövning inte har valts. För det första blir det mycket svårare att blinda patienten om han är vaken, på grund av knämanipulationen, tidsperspektivet och inte desto mindre "agerandet" från operativ personal som krävs. För det andra erbjuder ingen poliklinik i Sydsjukhuset, Region Själland regional anestesi för närvarande. För det tredje kan studiedesign äventyras genom att ha en icke-homogen grupp patienter som får olika typer av anestesi. Studier har visat att även om regionalbedövning är ett att föredra vid poliklinisk artroskopisk kirurgi har den inte visat sig vara mindre hos friska individer.

   Patientegenskaper och baslinje Vid baslinjen kommer en registrering av kön, vikt, längd, arbetsstatus och utbildningsnivå att samlas in.

   Efter operationen kommer patienterna att tillfrågas vilket ingrepp de tror att de har genomgått. På samma sätt kommer patienter att tillfrågas om sina förväntningar på det kirurgiska ingreppet och efteråt om dessa förväntningar uppfylldes.

   Ett frågeformulär över patientens själveffektivitet modifierad efter den danska arthritis Self-Efficacy Score kommer att inkluderas.

   Objektiva och subjektiva mekaniska fynd (minskad rörelseomfång, klickningar, låsning) kommer att registreras.

   Alla patienter kommer att få:

   1. En klinisk undersökning (ömhet i ledlinjen, rörelseomfång, svullnad, mekaniska fynd, McMurray-test)
   2. Viktbärande röntgen av båda knäna
   3. MRT av det drabbade knäet
   4. Ett funktionstest
   5. Frågeformulär (se "Resultat")

   RADIOLOGI Alla MRT kommer att utföras på samma plats och granskas av samma radiolog. En meniskrivning, maceration och/eller förstörelse graderas enligt metoden Whole-Organ MRI Score (WORMS) (28). Det främre hornet, kroppssegmentet och det bakre hornet på de mediala och laterala meniskerna graderades separat på en skala från 0-4, där 0 = intakt, 1 = mindre radiell eller papegojnäbbrivning, 2 = icke-förskjuten tår ( bryta 2 eller fler ytor), 3 = förskjuten rivning eller partiell maceration eller förstörelse, och 4 = fullständig maceration eller destruktion. Läsarna betraktade en ökad intramenisksignal (ofta en linjär signal i menisken) som en meniskrivning när den kommunicerade med meniskens inferior eller superior marginal på minst 2 skivor.

   Röntgen av båda knäna med patienten stående kommer att tas i en fast flexionsvinkel med Synarflexer. Klassificering av artros kommer att vara enligt Kellgren-Lawrence klassificering:

   Grad 0 Inga röntgenfynd av artros Grad 1 Minut osteofyter av tveksam klinisk betydelse Grad 2 Definitiv osteofyter med oförsvagat ledutrymme Grad 3 Definitiv osteofyter med måttlig ledutrymmesförträngning Grad 4 Definitiv osteofyter med svår ledutrymmesförträngning och skleros

   Alla patienter kommer att tillfrågas om skäl att delta i studien, eller att avböja, och i båda fallen kommer de att tillfrågas vilket material som var till hjälp för att fatta det beslutet (skriftlig information, videon eller annat) och andra skäl för deras val (t.ex. vill bidra till forskningen, vill inte ha en skenprocedur etc.).

   FYSISKT FUNKTIONSTEST Single leg hop test Utredarna kommer att inkludera ett single leg hop test, ett ben hop . Försökspersonerna kommer att utföra 2 övningsförsök och sedan två testförsök på varje ben. Det bästa av de två testförsöken kommer att användas. Symmetriindex kommer att beräknas för ett-bens hopptestet som (skadad sida/oskadad sida) x 100.

   Knäböjningstest Utredarna kommer också att inkludera maximalt antal knäböjningar utförda på 30 sekunder som ett tredje test för fysisk funktion. Detta test har använts på liknande patientgrupper i andra studier, och har visat sig vara ett tillförlitligt test.

   Muskelstyrketest En handhållen dynamometer (Powertrack Commander) kommer att användas för att utvärdera quadricepsmuskelns prestanda genom att mäta knäförlängningsstyrkan. Isometrisk muskeltestning används ofta i litteraturen och tillförlitligheten för de isometriska muskeltesterna med en handhållen dynamometer har tidigare rapporterats vara tillfredsställande.

   Före muskel- och funktionstesten kommer försökspersonerna att värma upp på en stillastående cykel i cirka 10 minuter. Ansvarig testledare kommer att bli blind för vilket knä som påverkas av att patienten bär en neoprenhylsa över båda knäna. För att bestämma vilket ben som testas först kommer patienten att randomiseras vid varje besök för att undvika fördomar från effekten av inlärning.

   OSKADELIGA HÄNDELSER

   Alla komplikationer eller biverkningar associerade med båda ingreppen kommer att registreras; Infektion (djup eller ytlig), djup ventrombos, nerv- eller kärlskada eller kompartmentsyndrom. En negativ händelse definieras som vilken oönskad händelse som helst. En allvarlig biverkning definieras som en händelse som kan leda till:

   1. Död
   2. Ett hot mot livet
   3. Sjukhusinläggning
   4. Någon form av handikapp
   5. Medfödda defekter
   6. Ett betydande medicinskt tillstånd

   Förväntade biverkningar är:

   Ytlig infektion, Nerv- eller kärlskada, Djup infektion, Kompartmentsyndrom, Djup ventrombos, Hjärtinfarkt, Stroke, Död.

   Alla biverkningar (inklusive de som inte förutses i tabellen ovan) kommer att samlas in från journalgranskning, från det nationella databasindexet och från uppföljningarna efter 3 och 24 månader.

   PROVSTORLEK Detta är baserat på en överlägsenhetsstudie. En provstorleksberäkning gjordes med hjälp av en standardformel. SD, standardavvikelsen definieras som 15, för att göra denna studie jämförbar med andra studier som använder KOOS-poängen.

   Z, standardnormalfördelningen med en sannolikhet för ett typ I (här 0,05) och typ II-fel (vanligtvis mellan 0,05 och 0,20. Här bestäms på 0,1 = en potens på 90%. D är den kliniska betydelsen eller relevant skillnad. I dessa beräkningar väljs 10/100 poäng för KOOS-enkätunderskalorna som en kliniskt viktig eller relevant skillnad.

   Baserat på ovan behövs fyrtio patienter i varje grupp. Med en förväntad avhoppsfrekvens på cirka 20 % avser utredarna att rekrytera 50 patienter för varje grupp vilket resulterar i totalt 100 patienter.

   RANDOMISERING Utredarna kommer att använda ett datorgenererat randomiseringsschema där kommentarer för behandling enligt meniskektomi (A) eller placebo (B) kommer att användas. För att säkerställa en jämn fördelning i de två grupperna kommer utredarna att använda en blockrandomisering med block 4 och 6. Deltagarna kommer att stratifieras till varje behandlingscenter.

   För att säkerställa att den tilldelade interventionen döljs kommer kirurgen att skaffa det förseglade kuvertet som innehåller deltagarens tilldelade ingrepp efter att patienten är i operationssalen och har blivit helt sederad. Kuvertet kommer att hämtas från en portfölj som finns på själva operationssalen.

   Tilldelningssekvensen kommer att genereras av en extern medutredare, inskrivningen kommer att utföras av författaren och uppdraget kommer att finnas på operationssalen när kuverten öppnas av kirurgen.

   Den behandlande kirurgen kommer inte att ha någon annan roll i rättegången.

   BLINDING RCT kommer att vara en dubbelblind studie. All studiepersonal och deltagare kommer att bli blinda för interventionen utom kirurgerna, som inte har någon annan roll i studien och den externa statistikern som kommer att presenteras för de oblindade uppgifterna.

   STATISTISK METOD Alla patienter som tilldelats behandling kommer att inkluderas i effektivitetsanalyserna (dvs. avsikt att behandla analys). Jämförelser mellan grupper av den primära slutpunkten kommer att göras med hjälp av en modell för slumpmässiga effekter. 10/100 poäng för KOOS-enkätunderskalorna väljs som en kliniskt viktig eller relevant skillnad, varför ett konfidensintervall exklusive skillnader större än 10 enheter mellan grupper tolkas som att det indikerar frånvaron av en kliniskt betydelsefull skillnad.