评估 mTor 抑制剂西罗莫司在患有硬纤维瘤型纤维瘤病的儿童和年轻人中使用的初步研究
2023年6月1日 更新者：Aaron Weiss、MaineHealth
硬纤维瘤型纤维瘤病（或硬纤维瘤）代表一种中级肿瘤，具有明显的局部浸润性生长和切除后复发的倾向。 它发生在儿童和年轻人身上。 作为一种典型的局限性疾病，历史上的治疗标准是手术切除，有或没有电离辐射。 在某些手术切除或放射不可行的情况下，已使用化学疗法。 在儿科肿瘤学组 (POG) 和儿童肿瘤学组 (COG) 中进行的两项临床试验评估了低强度或非细胞毒性化学疗法对不适合标准疗法的硬纤维瘤患儿的作用。 这些主要是经验性治疗策略或基于一些轶事观察。 通过更好地了解硬纤维瘤生物学，可以开发出更有效的靶向特定蛋白质的疗法，该蛋白质是该疾病的核心。
众所周知，硬纤维瘤与腺瘤性息肉病细胞/β-连环蛋白（APC/β-连环蛋白通路）失调有关。 与加德纳综合征相关的家族病例以及散发性硬纤维瘤都是如此，几乎所有这些病例都显示出腺瘤性息肉病细胞/β-连环蛋白（APC β-连环蛋白）通路激活的组织学或分子证据（Alman 等人，1997 年； Lips 等人，2009 年）。 一些新的证据支持这样的概念，即当 APC/β-连环蛋白通路被破坏时，哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 细胞增殖/存活通路的失调可能在肿瘤生物学中发挥重要作用。 西罗莫司是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的药物，目前正在评估其在多种肿瘤类型中的抗癌作用，但之前尚未在硬纤维瘤中进行过研究。
研究人员正在进行这项初步研究，以开始探索 mTOR 抑制是否对患有硬纤维瘤的儿童和年轻人有益。
研究概览
详细说明
我们提出了一个转化研究项目，该项目将直接检验 mTOR 在儿童和年轻人的硬纤维瘤中具有活性的假设。
在使用西罗莫司进行术前化疗后，将通过临床和组织学研究评估活性。
临床反应将使用经过验证的疼痛评估量表进行测量，因为硬纤维瘤的大小在本研究的术前化疗过程中不太可能发生变化。
组织学反应将基于量化以下 mTOR 靶标的磷酸化：thr389p-p70S6K、p-4E-BP1 和 ser473p-AKT。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
9
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA Medical Center
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San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32611
- University of Florida College of Medicine
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Maine
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Portland、Maine、美国、04102
- Maine Medical Center
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98101
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 25年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 初次诊断时必须小于 30 岁
- 必须有活检证实的硬纤维瘤（或侵袭性纤维瘤病）。 对于复发性疾病患者，复发时不需要活检
- 可以包括已知具有种系腺瘤性结肠息肉病 (APC) 突变或具有家族性腺瘤性息肉病 (FAP)/加德纳综合征临床表现的患者
患者必须计划手术切除硬纤维瘤，并且：
- 硬纤维瘤在之前的手术后已经复发，或者
- 由于其大小（> 5 厘米）或位于解剖部位的位置，新诊断和/或以前未切除的疾病被判断为具有高复发风险，因此不太可能以阴性切缘切除（例如， 邻近神经血管结构）
- 手术团队必须承诺在西罗莫司 4 周后的 3 天内切除原发肿瘤，除非切除时的临床情况表明这些干预措施不符合患者的最佳利益
合并用药限制：
- 患者可能接受过既往化疗（不包括既往 mTOR 抑制剂）
- 允许将类固醇用于非肿瘤适应症（例如：哮喘或严重过敏反应）
- 对于 16 岁以上的患者，患者的 Karnofsky 体能状态必须大于或等于 50，对于小于或等于 16 岁的患者，Lansky 体能状态必须大于或等于 50。
- 患者的预期寿命必须大于或等于 8 周。
在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化疗、免疫疗法或放疗的急性毒性作用中恢复过来
- 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 2 周内接受过（如果之前使用过亚硝基脲，则为 4 周）
- 生物制剂（抗肿瘤药物）：生物制剂治疗完成后至少 7 天
- 干细胞移植 (SCT)：没有活动性移植物抗宿主病的证据。 对于同种异体 SCT，必须超过或等于 6 个月。
- 患者必须能够服用片剂或溶液形式的口服药物
患者必须具有如下定义的正常实验室值：
- 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 ≥ 70 毫升/分钟/1.73 米2 或基于年龄/性别的正常血清肌酐
肝脏：足够的肝功能定义为：
- 总胆红素小于或等于年龄正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，并且
- 血清谷丙转氨酶 (SGPT) 小于或等于 2.5 x 正常上限 (ULN) 的年龄
血液学功能：足够的骨髓功能定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1 x 10至九分之一/升
- 血红蛋白大于或等于 10 克/分升
- 血小板计数大于或等于 100 x 10 至第九/升
- 女性患者必须进行阴性妊娠试验
- 正在哺乳期的女性患者必须同意停止母乳喂养
- 有生育能力的性活跃患者必须同意使用有效的避孕措施
- 患者必须能够完全配合所有计划的方案治疗
- 必须从患者或父母/法定监护人处获得签署的知情同意书（如果患者未满 18 岁）。 必须在任何研究程序和研究进入之前签署同意书
排除标准：
- 患有其他成纤维细胞病变或其他纤维瘤病的患者不符合条件。
合并用药限制
- 患者之前可能未接受过 mTor 抑制剂
- 生长因子：不得在进入本研究后 1 周内收到。
- 不得知道患者是人类免疫缺陷病毒阳性。 人类免疫缺陷病毒检测不是强制性的。
- 患者不得服用已知会影响西罗莫司代谢的药物
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：西罗莫司
术前西罗莫司：
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与对照样本相比，西罗莫司治疗 4 周后的免疫组织化学免疫反应评分结果
大体时间：4周
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使用免疫组织化学免疫反应评分 (IRS) 确定 mTOR 通路的变化。
每种磷蛋白（p4EPB 和 pS706K）的 IRS 组成如下：阳性细胞百分比评分为：0（0%）； 1（<10%）； 2（11-50%）； 3（51-80%）； 4（>80%）。
染色强度评分为：0（阴性）、1（弱）、2（中）和3（强）。
为了得出 IRS，将阳性细胞的百分比和染色强度相乘，得到 0 到 12 之间的值。
将西罗莫司治疗 4 周后患者的评分与来自 UCLA 肿瘤库的一组对照硬纤维瘤样本进行比较 (n=68)。
与对照样本分数相比，接受西罗莫司 4 周后患者的分数较低表明结果较好。
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4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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西罗莫司 4 周后的疼痛程度
大体时间：4周
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使用经过验证的数字（年龄 ≥ 10 岁）和 Wong-Baker FACES（≥ 3 岁且 < 10 岁）疼痛评级量表在指定研究时间点（包括基线）、治疗第 1 周和治疗 4 周后（就在治疗前）进行疼痛评估。进行手术）。
两种疼痛等级的数值范围为 0 到 10，其中 0 等于无疼痛，10 等于最严重的疼痛。
提供了研究参与者在第 1 周和手术前（第 4 周）时间点的中位疼痛评分和疼痛评分范围。
手术前时间点较低的疼痛量表值（范围的中值和上限）被认为是更好的结果。
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4周
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无肿瘤复发的参与者人数
大体时间：治疗结束后3年，总持续时间3年零4周
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我们评估了自手术之日起 3 年内肿瘤未复发的研究参与者人数。
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治疗结束后3年，总持续时间3年零4周
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根据 CTCAE 定义具有 3 级或更高毒性的参与者数量
大体时间：4周
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使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版分级标准评估接受西罗莫司的患者的安全性和耐受性。
收集所有报告的毒性等级（1-5）。
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4周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 首席研究员：Aaron R Weiss, DO、MaineHealth
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年2月1日
初级完成 (实际的)
2021年12月22日
研究完成 (实际的)
2021年12月22日
研究注册日期
首次提交
2010年12月6日
首先提交符合 QC 标准的
2010年12月21日
首次发布 (估计的)
2010年12月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年6月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年6月1日
最后验证
2023年6月1日
更多信息
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