Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пилотное исследование по оценке использования ингибитора mTor сиролимуса у детей и молодых людей с фиброматозом десмоидного типа

1 июня 2023 г. обновлено: Aaron Weiss, MaineHealth

Фиброматоз десмоидного типа (или десмоидная опухоль) представляет собой новообразование промежуточной степени с поразительной склонностью к локально-инвазивному росту и рецидивам после резекции. Встречается как у детей, так и у молодых людей. Как типично локализованное заболевание историческим стандартом лечения была хирургическая резекция с ионизирующим облучением или без него. В некоторых случаях, когда хирургическая резекция или облучение невозможны, используется химиотерапия. В двух клинических испытаниях, проведенных Группой детской онкологии (POG) и Группой детской онкологии (COG), оценивалась роль либо низкоинтенсивной, либо нецитотоксической химиотерапии у детей с десмоидной опухолью, не поддающейся стандартной терапии. Это были в основном эмпирические стратегии лечения или основанные на несколько отдельных наблюдениях. Благодаря лучшему пониманию биологии десмоидной опухоли можно разработать еще более эффективную терапию, нацеленную на конкретный белок, который играет центральную роль в заболевании.

Хорошо известно, что десмоидная опухоль связана с нарушением регуляции клеток аденоматозного полипоза/бета-катенина (путь APC/β-катенин). Это относится к семейным случаям, связанным с синдромом Гарднера, а также к спорадическим десмоидным опухолям, почти все из которых демонстрируют гистологические или молекулярные признаки активации пути клеток аденоматозного полипоза/бета-катенина (APC β-катенин) (Alman et al., 1997; Липс и др., 2009). Несколько новых доказательств подтверждают концепцию о том, что нарушение регуляции пути пролиферации/выживания клеток-мишеней rapamycin (mTOR) у млекопитающих может играть важную роль в биологии опухоли, когда нарушается путь APC/β-catenin. Сиролимус, препарат, который ингибирует мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), в настоящее время оценивается как противораковое средство при различных типах опухолей, но ранее он не изучался при десмоидной опухоли.

Исследователи проводят это пилотное исследование, чтобы начать изучать, может ли ингибирование mTOR быть полезным для детей и молодых людей с десмоидной опухолью.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Мы предлагаем трансляционный исследовательский проект, который непосредственно проверит гипотезу о том, что mTOR активен при десмоидной опухоли у детей и молодых людей. Активность будет оцениваться клиническими и гистологическими исследованиями после курса предоперационной химиотерапии с использованием сиролимуса. Клинический ответ будет измеряться с использованием утвержденных шкал оценки боли, поскольку размер десмоидной опухоли вряд ли изменится в ходе предоперационной химиотерапии в этом исследовании. Гистологический ответ будет основан на количественной оценке фосфорилирования следующих мишеней mTOR: thr389p-p70S6K, p-4E-BP1 и ser473p-AKT.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

9

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • UCLA Medical Center
      • San Diego, California, Соединенные Штаты, 92123
        • Rady Children's Hospital
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32611
        • University of Florida College of Medicine
    • Maine
      • Portland, Maine, Соединенные Штаты, 04102
        • Maine Medical Center
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Соединенные Штаты, 64108
        • Children's Mercy Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98101
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 25 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Должен быть моложе 30 лет на момент первоначального диагноза
  • Должна быть подтвержденная биопсией десмоидная опухоль (или агрессивный фиброматоз). Для пациентов с рецидивирующим заболеванием биопсия не требуется во время рецидива.
  • Могут быть включены пациенты с мутациями зародышевого аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС) или клиническими проявлениями семейного аденоматозного полипоза (САП)/синдрома Гарднера.

  • Пациентам должна быть запланирована операция по удалению десмоидной опухоли, а также:

    • десмоидная опухоль уже рецидивировала после предшествующей операции или
    • недавно диагностированное и/или ранее нерезецированное заболевание оценивается как имеющее высокий риск рецидива из-за его размера (> 5 сантиметров) или расположения в анатомической области, что делает маловероятным его резекцию с отрицательными краями (например, рядом с сосудисто-нервными структурами)
  • Хирургическая бригада должна взять на себя обязательство удалить первичную опухоль в течение 3 дней после 4 недель лечения сиролимусом, за исключением случаев, когда клиническая ситуация во время резекции предполагает, что эти вмешательства не отвечают интересам пациента.

  • Сопутствующие лекарственные ограничения:

    • Пациенты, возможно, получали предшествующую химиотерапию (за исключением предшествующих ингибиторов mTOR)
    • Использование стероидов по неопухолевым показаниям (например, астма или тяжелая аллергическая реакция) разрешено.
  • Пациенты должны иметь статус работоспособности по Карновскому выше или равный 50 для пациентов старше 16 лет или статус работоспособности по Лански выше или равный 50 для пациентов в возрасте до 16 лет.
  • Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть больше или равна 8 неделям.

  • Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

    • Миелосупрессивная химиотерапия: не должны получать в течение 2 недель до включения в это исследование (4 недели, если до этого нитромочевина)
    • Биологический (противоопухолевый препарат): не менее 7 дней после завершения терапии биологическим агентом
    • Трансплантация стволовых клеток (SCT): нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина». Для аллогенной ТСК должно пройти не менее 6 месяцев.
  • Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты в виде таблеток или раствора.

  • Пациенты должны иметь нормальные лабораторные показатели, как определено ниже:

    • Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации ≥ 70 миллилитров в минуту/1,73 метра2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола

  • Печень: Адекватная функция печени определяется как:

    • Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН) для данного возраста, и
    • Уровень глутаминовой пировиноградной трансаминазы в сыворотке (SGPT) меньше или равен 2,5 x верхний предел нормы (ULN) для возраста

  • Гематологическая функция: Адекватная функция костного мозга определяется как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1 x 10 до девятой/литр
    • Гемоглобин больше или равен 10 грамм/децилитр
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 x 10 до девятого/литр
  • Пациентки женского пола должны иметь отрицательный тест на беременность
  • Кормящие пациентки должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания.
  • Сексуально активные пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции.
  • Пациенты должны быть в состоянии полностью сотрудничать со всеми запланированными протоколами терапии.
  • Подписанное информированное согласие ДОЛЖНО быть получено от пациента или родителя/законного опекуна (если пациенту меньше 18 лет). Согласие должно быть подписано до любых процедур исследования и записи в исследование.

Критерий исключения:

  • Пациенты с другими фибробластическими поражениями или другими фиброматозами НЕ подходят.

  • Сопутствующие лекарственные ограничения

    • Пациенты, возможно, НЕ получали ранее ингибиторы mTor.
    • Фактор(ы) роста: не должен быть получен в течение 1 недели до начала этого исследования.
  • Пациенты не должны быть известны как вирус иммунодефицита человека. Тестирование на вирус иммунодефицита человека не является обязательным.
  • Пациенты не должны принимать лекарства, которые, как известно, влияют на метаболизм сиролимуса.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Сиролимус

Предоперационный сиролимус:

  • ударная доза 12 мг/м2; Per Os (PO), перорально в день 1 (максимальная доза 12 мг)
  • через 24 часа после начальной нагрузочной дозы субъекты будут получать дозу 4 мг/м2 в день; Per Os (PO), внутрь со 2-го по 28-й дни
Лекарство: Сиролимус
  • Ударная доза 12 мг/м2; Per Os (PO), внутрь в день 1 (максимальная доза 12 миллиграммов)
  • Через 24 часа после начальной нагрузочной дозы пациенты будут получать дозу 4 мг/м2 в день; Per Os (PO), внутрь со 2-го по 28-й день (максимальная доза 4 мг/день)
Другие имена:
  • Рапамицин
  • Рапамун®

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Результаты иммуногистохимической иммунореактивной оценки после 4 недель приема сиролимуса по сравнению с контрольными образцами
Временное ограничение: 4 недели
Изменения пути mTOR определяли с помощью иммуногистохимической иммунореактивной оценки (IRS). Компоненты IRS для каждого фосфопротеина (p4EPB и pS706K) были следующими: процент положительных клеток оценивали как: 0 (0%); 1 (<10%); 2 (11-50%); 3 (51-80%); 4 (> 80%). Интенсивность окрашивания оценивали следующим образом: 0 (отрицательный), 1 (слабый), 2 (умеренный) и 3 (сильный). Для получения IRS процент положительных клеток и интенсивность окрашивания умножались вместе, что давало значение от 0 до 12. Оценка пациентов после 4 недель приема сиролимуса сравнивалась с группой контрольных образцов десмоидной опухоли из банка опухолей Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (n=68). Более низкие баллы у пациентов после 4 недель приема сиролимуса по сравнению с баллами в контрольной выборке указывают на лучший результат.
4 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровни боли после 4 недель приема сиролимуса
Временное ограничение: 4 недели
Оценку боли проводили с использованием валидированных числовых (возраст ≥ 10 лет) и шкал Вонг-Бейкера FACES (≥ 3 и < 10 лет) в определенные моменты времени исследования, включая исходный уровень, на 1 неделе и после 4 недель лечения (непосредственно перед к хирургии). Обе шкалы боли варьируются от 0 до 10, где 0 соответствует отсутствию боли, а 10 соответствует сильной боли. Приведены медиана оценки боли и диапазон оценок боли для участников исследования на 1-й неделе и до операции (4-я неделя). Более низкие значения шкалы боли (медиана и верхний предел диапазона) в момент времени до операции считаются лучшим результатом.
4 недели
Количество участников без рецидива опухоли
Временное ограничение: 3 года с момента окончания терапии, общая продолжительность 3 года 4 недели
Мы оценили количество участников исследования, у которых опухоль не рецидивировала через 3 года после операции.
3 года с момента окончания терапии, общая продолжительность 3 года 4 недели
Количество участников со степенью токсичности 3 или выше в соответствии с определениями CTCAE
Временное ограничение: 4 недели
Безопасность и переносимость препарата у пациентов, получавших сиролимус, оценивали с использованием критериев общей терминологии нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0. Были собраны все зарегистрированные степени токсичности (1-5).
4 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

MaineHealth

Соавторы

Pfizer
Desmoid Tumor Research Foundation

Следователи

  • Главный следователь: Aaron R Weiss, DO, MaineHealth

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

22 декабря 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

22 декабря 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 декабря 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 декабря 2010 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

22 декабря 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

26 июня 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 июня 2023 г.

Последняя проверка

1 июня 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 10-491-B
  • 44574 (Другой номер гранта/финансирования: Desmoid Tumor Research Foundation)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться