Belinostat 治疗不同程度肝功能不全患者的实体瘤和淋巴瘤
2019年3月4日 更新者：Naoko Takebe, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
Belinostat 治疗不同程度肝功能不全患者实体瘤和淋巴瘤的 I 期药代动力学研究
背景：
- Belinostat 是一种实验性癌症治疗药物，其作用是帮助开启限制癌细胞生长和存活的基因。 这些基因通常在肿瘤中被关闭。 Belinostat 已用于不同类型癌症的患者，以衡量其安全性和有效性，但尚未在肝功能异常的癌症患者中进行正式试验。 由于 belinostat 由肝脏处理，因此需要在肝功能异常的个体中确定其安全性和有效性。 研究人员有兴趣比较 belinostat 作为癌症治疗药物对肝功能正常和异常的个体的影响。
目标：
- 测试贝利司他在患有实体瘤和淋巴瘤以及肝功能异常的个体中的安全性和有效性。
- 比较贝利司他治疗肝功能正常和异常个体的结果。
合格：
- 被诊断患有实体瘤或淋巴瘤且对标准治疗无反应的年满 18 岁的个人。
- 具有正常肝功能和不同程度肝功能异常（轻度、中度、重度）的个体符合条件。
设计：
- 参与者将接受完整的病史和身体检查，以及血液和尿液检查以及肿瘤影像学检查。 然后，参与者将根据他们的肝功能分为研究组。
- 参与者将在治疗周期内接受 belinostat。 除第 1 周期外，所有周期将持续 21 天。 第一周期将持续 28 天。 仅对于第 1 个周期，参与者将在 21 天的常规治疗周期开始前 1 周接受单剂量的 belinostat。
- 在每个周期中，参与者将每天接受一次 belinostat，持续 5 天，并会被要求保留用药日记以记录任何副作用。
- 参与者将定期到诊所就诊，收集血液和尿液样本并进行影像学研究，以评估癌症对治疗的反应。
- 只要癌症对治疗有反应，参与者就可以继续服用 belinostat。
研究概览
详细说明
背景：
- Belinostat 是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂。 HDACs 在癌细胞中经常失调，导致去乙酰化增加和通常控制细胞周期停滞和细胞凋亡的基因沉默。
- Belinostat 在体外和体内对多种恶性肿瘤具有生长抑制活性，无论是作为单一药物还是与化疗药物联合使用。 迄今为止，已经在实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者中进行了几项 I 期和 II 期临床试验； belinostat 的耐受性普遍良好。
- Belinostat 在肝脏中代谢，因此，需要在有不同程度肝功能障碍的患者中确定 belinostat 的安全性和剂量。
目标：
- 确定 belinostat 在 21 天周期的第 1 天到第 5 天给予不同程度肝功能障碍患者的安全性和耐受性。
- 定义在 21 天周期的第 1 天至第 5 天给予不同程度肝功能障碍患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐剂量。
- 评估一剂 belinostat (400 mg/m(2)) 在不同程度肝功能障碍患者中的药代动力学 (PK)。
- 在不同程度的肝功能障碍患者中获得可耐受剂量的贝利司他抗肿瘤活性的初步证据。
- 测量直接与间接胆红素水平并将其与观察到的毒性 PK 相关联。
合格：
-患有实体瘤或淋巴瘤的成人，其疾病在标准治疗后出现进展或没有可接受的标准治疗选择。 具有正常和不同程度肝功能障碍（轻度、中度和重度）的患者符合条件。
学习规划：
-患者将根据其肝功能障碍水平分为 4 个剂量递增队列。 Belinostat 将在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。 在第 -7 天（仅限第 1 周期），所有患者将接受单剂量 400 mg/m(2) belinostat。 在每个周期的第 1 天到第 5 天，患者将接受剂量取决于肝功能障碍和剂量水平的贝利司他。 轻度、中度和重度肝功能障碍队列将从剂量水平 1 开始；肝功能正常的患者不会增加剂量（见下文）。 第一周期的总时长为 28 天；所有其他周期为 21 天。 将累积不超过 12 名具有正常肝功能的可评估患者。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
72
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Davis、California、美国、95616
- University of California, Davis
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope National Medical Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC Norris Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322-1102
- Emory University
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Karmanos Cancer Institute
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New York
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Bronx、New York、美国、10461
- Albert Einstein College of Medicine
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 110年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须具有经组织学或细胞学证实（在最初诊断或随后复发或进展时）的转移性、不可切除、进展性或复发性实体瘤或淋巴瘤，并且标准的治愈或姑息措施不存在或不再有效。
- 进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）内未进行放疗、大手术、化疗或生物治疗；在探索性研究性新药 (IND)/0 期研究中，自任何先前给予研究药物以来大于或等于 2 周。 （也称为“早期 I 期研究”或“I 期前研究”，其中使用亚治疗剂量的药物）由首席研究员 (PI) 自行决定。 由于先前化疗或生物治疗的不良事件和/或毒性，患者必须至少恢复到合格水平。
- 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于 18 岁以下患者使用 belinostat 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科 I 期单药试验。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态小于或等于 2（Karnofsky 大于或等于 60%。
- 预期寿命大于3个月。
- 患者必须具有可接受的肾功能和骨髓功能，定义如下：
白细胞大于或等于 3,000/mcL
中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
血小板大于或等于 100,000/mcL
血清肌酐在正常机构范围内或对于肌酐水平高于机构正常值的患者，肌酐清除率大于或等于 60 mL/min，由测量的 24 小时肌酐清除率确定基线评估应在治疗开始日期后 7 天内进行。
- 肝功能异常的患者将符合条件。 应排除有活动性溶血的患者。 不区分转移引起的肝功能障碍和其他原因引起的肝功能障碍。
- 已放置支架的胆道梗阻患者符合条件，前提是在第一次服用 belinostat 之前支架已放置至少 10 天并且肝功能已稳定。 至少相隔 2 天的两次测量将患者置于同一肝功能障碍阶层，将被接受为肝功能稳定的证据。 应该没有胆道败血症的证据。
- 需要皮质类固醇或抗惊厥药的神经胶质瘤或脑转移患者必须服用稳定剂量的皮质类固醇并且在入组前 1 个月无癫痫发作。 已知脑转移的患者应该在开始该方案前 4 周以上接受过脑部照射（全脑或伽玛刀）。 请注意，患者应将类固醇逐渐减至低剂量（即，< 1.5 mg 地塞米松/天）。
- belinostat 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究参与。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准：
- 先前使用贝利司他治疗。
- 患者可能未接受任何其他研究药物。
- 有过敏反应史的患者归因于与 belinostat 相似的化学或生物成分的化合物，包括异羟肟酸化合物或精氨酸。
- 患者在入组前至少 2 周内不应服用另一种 HDAC 抑制剂丙戊酸。
- 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 belinostat 是一种 HDAC 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 因为继发于母亲接受贝利司他治疗的哺乳婴儿不良事件存在未知但潜在的风险，所以如果母亲接受贝利司他治疗，应停止母乳喂养。
- 未接受逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不会被排除在队列 1（正常肝功能队列）之外。 由于 HIV 和机会性感染的潜在并发症的混杂效应，未接受逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者将被排除在队列 2-4 之外。
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为抗逆转录病毒治疗本身可能会增加肝功能障碍的风险，并且与 belinostat 存在潜在的药代动力学 (PK) 相互作用。 当有指征时，将在这些患者组中进行适当的研究。
- 患有严重心血管疾病（纽约心脏协会III级或IV级心脏病）、有症状的充血性心力衰竭、过去6个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、不稳定型心律失常或需要抗心律失常治疗（使用调频药物）的患者如果在开始 belinostat 治疗前至少上个月稳定用药且药物未列为引起扭转型室性心动过速）或心电图 (ECG) 上有急性缺血的证据，则允许用于心房颤动。 Q 波、T 波 (QT)/校正后的 QT 间期 (QTc) 间期的显着基线延长，例如重复显示 QTc 间期 > 450 毫秒；长 QT 综合征；需要同时使用可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：正常功能-Belinostat 1000 mg/m(2)
正常肝功能定义为胆红素 ≤ 正常上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ ULN。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：轻度功能障碍-Belinostat 750 mg/m(2)
轻度肝功能障碍定义为胆红素 > 正常上限 (ULN) 但≤1.5 x ULN 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：轻度功能障碍-Belinostat 1000 mg/m(2)
轻度肝功能障碍定义为胆红素 > 正常上限 (ULN) 但≤1.5 x ULN 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：中度功能障碍-Belinostat 500 mg/m(2)
中度肝功能障碍定义为胆红素 >1.5 至 ≤ 3 x ULN 和任何天冬氨酸转氨酶 (AST)。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：中度功能障碍-Belinostat 750 mg/m(2)
中度肝功能障碍定义为胆红素 >1.5 至 ≤ 3 x ULN 和任何天冬氨酸转氨酶 (AST)。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：严重功能障碍-Belinostat 250 mg/m(2)
严重肝功能障碍定义为胆红素 >3 但≤ 10 x ULN 和任何天冬氨酸转氨酶 (AST)。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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实验性的：严重功能障碍-Belinostat 350 mg/m(2)
严重肝功能障碍定义为胆红素 >3 但≤ 10 x ULN 和任何天冬氨酸转氨酶 (AST)。
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在 21 天周期的第 1 天到第 5 天，Belinostat 在 30 分钟内静脉内 (IV) 给药。
所有患者在第 1 周期第-7 天接受单剂量 400 mg/m(2) 的 belinostat 进行药代动力学分析（第 1 周期的总长度为 28 天）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：第一个治疗周期，28 天。
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DLT 被定义为被认为可能、可能或明确与研究药物给药相关的不良事件，并且满足以下标准：≥3 级非血液学毒性（≥3 级腹泻、恶心、呕吐对支持疗法有反应除外）；肌酐升高 ≥ 3 级（除了 3 级能够在 24 小时内通过静脉输液纠正至 1 级或基线）； ≥3 级电解质毒性（48 小时内可纠正至 1 级或基线的除外）； 4 级血小板减少症； 4 级中性粒细胞减少症持续 >5 天或发热性中性粒细胞减少症；任何≥2 级的神经毒性在 2 周内不可逆至 1 级或基线；或由于治疗相关毒性而延迟治疗 ≥ 2 周。
肝功能恶化，定义为与肿瘤进展无关的血清胆红素升高，如果轻度功能障碍患者在 1 周内变得严重，或者如果中度/重度组中的患者增加 >1.5 倍，则被视为 DLT胆红素 1 周。
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第一个治疗周期，28 天。
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不同肝功能障碍程度的 Belinostat 最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：第一个治疗周期，28 天
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为了在肝功能障碍组之间保持一致的剂量，推荐给肝功能障碍较重的队列的剂量不能大于功能障碍较轻的队列的剂量。
换句话说，假定特定组不会耐受功能障碍较轻的组不能耐受的剂量，相反，将耐受功能障碍较大的组可耐受的剂量。
如果较高的剂量在功能障碍较大的组中耐受，但在功能障碍较轻的组中不能耐受，则建议两组均使用较低的剂量。
待探索的最高剂量不大于肝功能正常患者的推荐剂量。
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第一个治疗周期，28 天
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经历被认为至少可能与研究药物相关的不良事件的参与者人数
大体时间：从周期 1 天 -7 到 12（21 天）周期
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在每个剂量水平下肝功能队列经历每个不良事件的参与者人数。
等级是指不良事件的严重程度。
1 级轻度； 2 级中度； 3 级严重或有医学意义但不会立即危及生命； 4 级 危及生命的后果； 5 级 与不良事件相关的死亡。
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从周期 1 天 -7 到 12（21 天）周期
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单剂量 Belinostat (400 mg/m^2)) 根据肝功能障碍程度的药代动力学 (PK)：最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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第 1 周期第 -7 天的 belinostat 和五种代谢物的最大血浆浓度 (Cmax) 作为肝功能障碍程度的函数。
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第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：外推至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积 (AUC0-inf)
大体时间：输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、60、60和90分钟，以及2、4、6、8和24小时。
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贝利司他和四种代谢物在第 1 周期第 -7 天的血浆浓度时间曲线外推至无穷大 (AUC0-inf) 下的面积作为肝功能障碍程度的函数。
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输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、60、60和90分钟，以及2、4、6、8和24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：血浆浓度时间曲线下的面积外推至 Belinostat 的无穷大 (AUC0-inf)
大体时间：第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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Belinostat 葡糖苷酸的血浆浓度时间曲线下面积外推至无穷大 (AUC0-inf)，Belinostat 葡糖苷酸是第 1 周期第 7 天的 Belinostat 代谢物，作为肝功能障碍程度的函数。
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第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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第 1 周期第 -7 天的 belinostat 和五种代谢物的半衰期 (t1/2) 作为肝功能程度的函数。
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第 1 周期第 -7 天输注前；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：清除率 (CL)
大体时间：输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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Belinostat 在第 1 周期第 7 天的清除率 (CL) 作为肝功能障碍程度的函数
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输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：稳态分布容积 (Vss)
大体时间：输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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Belinostat 在第 1 周期第 7 天的稳态表观分布容积 (Vss) 作为肝功能障碍程度的函数。
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输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：Belinostat 代谢途径的最大血浆浓度 (Cmax) 的代谢比率
大体时间：输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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最大血浆浓度 (Cmax) 的代谢比率，报告为几何平均值（几何标准差），第 1 天第 7 天的 belinostat 代谢途径作为肝功能障碍程度的函数。
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输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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根据肝功能障碍程度，单剂量 Belinostat (400 mg/m^2) 的药代动力学 (PK)：Belinostat 代谢途径的血浆浓度时间曲线下面积代谢比率外推至无穷大 (AUC0-inf)
大体时间：输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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血浆浓度时间曲线下面积的代谢比率外推至无穷大 (AUC0-inf)，报告为几何平均值（几何标准偏差），第 1 天第 7 天的 belinostat 代谢途径作为肝功能障碍程度的函数。
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输注前第 1 天至第 7 周期；输注开始后15和25分钟；输注结束后5、10、15、30、60、90分钟，2、4、6、8、24小时。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最佳回应
大体时间：在基线和每两个 21 天的治疗周期，最多 12 个周期
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版，在基线和每两个治疗周期通过计算机断层扫描 (CT) 扫描进行放射学反应评估。
根据 RECIST v1.1 部分反应 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%，以基线总直径为参考；疾病稳定 (SD)，既没有足够的收缩达到 PR，也没有足够的增加达到疾病进展 (PD)，以研究期间的最小直径总和为参考； PD，目标病灶最长直径总和增加 >=20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中最小总和，则包括基线总和）并且绝对增加至少 5mm 或新病灶的出现；完全缓解 (CR)，所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米。
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在基线和每两个 21 天的治疗周期，最多 12 个周期
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 评估的严重和非严重不良事件的参与者人数。
大体时间：从周期 1 天 -7 到 12（21 天）周期。
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以下是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0) 评估的严重和非严重不良事件参与者的数量。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
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从周期 1 天 -7 到 12（21 天）周期。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Naoko Takebe, M.D., Ph.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Plumb JA, Finn PW, Williams RJ, Bandara MJ, Romero MR, Watkins CJ, La Thangue NB, Brown R. Pharmacodynamic response and inhibition of growth of human tumor xenografts by the novel histone deacetylase inhibitor PXD101. Mol Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8.
- Gimsing P. Belinostat: a new broad acting antineoplastic histone deacetylase inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Apr;18(4):501-8. doi: 10.1517/13543780902852560. Erratum In: Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):873.
- Marks PA, Richon VM, Rifkind RA. Histone deacetylase inhibitors: inducers of differentiation or apoptosis of transformed cells. J Natl Cancer Inst. 2000 Aug 2;92(15):1210-6. doi: 10.1093/jnci/92.15.1210.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年1月10日
初级完成 (实际的)
2017年10月25日
研究完成 (实际的)
2017年10月25日
研究注册日期
首次提交
2011年1月7日
首先提交符合 QC 标准的
2011年1月7日
首次发布 (估计)
2011年1月10日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年3月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年3月4日
最后验证
2019年3月1日
更多信息
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