Belinostat voor solide tumoren en lymfomen bij patiënten met verschillende gradaties van leverdisfunctie

INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde (bij de oorspronkelijke diagnose of daaropvolgend recidief of progressie) solide tumor of lymfoom hebben dat gemetastaseerd, inoperabel, progressief of recidiverend is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
• Geen bestraling, grote operatie, chemotherapie of biologische therapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C); langer dan of gelijk aan 2 weken sinds enige eerdere toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in een verkennend Investigational New Drug (IND)/Fase 0-onderzoek. (ook wel een "vroege fase I-studie" of "prefase I-studie" genoemd, waarbij een subtherapeutische dosis geneesmiddel wordt toegediend) naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI's). Patiënten moeten zijn hersteld tot ten minste geschiktheidsniveaus als gevolg van bijwerkingen en/of toxiciteit van eerdere chemotherapie of biologische therapie.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van belinostat bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische Fase I monotherapie-onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60 procent.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• Patiënten moeten een acceptabele nier- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl

absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl

bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl

serumcreatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal, zoals bepaald door een gemeten 24-uurs creatinineklaring Baseline-evaluaties moeten binnen 7 dagen na de startdatum van de behandeling worden uitgevoerd.

• Patiënten met een abnormale leverfunctie komen in aanmerking. Patiënten met actieve hemolyse moeten worden uitgesloten. Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen leverdisfunctie door uitzaaiingen en leverdisfunctie door andere oorzaken.
• Patiënten met galwegobstructie bij wie een stent is geplaatst, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de stent ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis belinostat is geplaatst en de leverfunctie is gestabiliseerd. Twee metingen met een tussenpoos van ten minste 2 dagen die de patiënt in dezelfde laag leverdisfunctie plaatsen, worden geaccepteerd als bewijs van een stabiele leverfunctie. Er mag geen bewijs zijn van biliaire sepsis.
• Patiënten met gliomen of hersenmetastasen die corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, moeten een stabiele dosis corticosteroïden krijgen en gedurende 1 maand voorafgaand aan inschrijving aanvalsvrij zijn. Patiënten met bekende hersenmetastasen zouden meer dan 4 weken voor aanvang van het protocol hersenbestraling (hele hersenen of gammames) moeten hebben gehad. Merk op dat patiënten hun steroïden hadden moeten afbouwen naar een lage dosis (d.w.z. < 1,5 mg dexamethason/dag).
• De effecten van belinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat histondeacetylaseremmers (HDAC-remmers) teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studieparticipatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Voorafgaande therapie met belinostat.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als belinostat, waaronder hydroxamaatverbindingen of arginine.
• Patiënten mogen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving geen valproïnezuur, een andere HDAC-remmer, hebben ingenomen.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat belinostat een HDAC-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met belinostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met belinostat.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positieve patiënten die geen retrovirale therapie ondergaan, worden niet uitgesloten van cohort 1, het cohort met normale leverfunctie. Hiv-positieve patiënten die geen retrovirale therapie ondergaan, worden uitgesloten van cohorten 2-4 vanwege verstorende effecten van mogelijke complicaties van hiv en opportunistische infecties.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege het mogelijke verhoogde risico op leverdisfunctie door de antiretrovirale therapieën zelf en vanwege mogelijke farmacokinetische (PK) interacties met belinostat. Indien geïndiceerd, zullen bij deze groepen patiënten passende onderzoeken worden uitgevoerd.
• Patiënten met significante cardiovasculaire ziekte (New York Heart Association klasse III of IV hartziekte), symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina, onstabiele aritmie of een behoefte aan anti-aritmische therapie (gebruik van frequentie-aanpassende medicatie voor boezemfibrilleren is toegestaan, mits stabiele medicatie gedurende ten minste de afgelopen maand voorafgaand aan de start van de behandeling met belinostat en medicatie die niet wordt vermeld als oorzaak van Torsades de Points), of tekenen van acute ischemie op het elektrocardiogram (ECG). Duidelijke basislijnverlenging van Q-golf, T-golf (QT)/gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval, bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 450 msec; Lang QT-syndroom; het vereiste gebruik van gelijktijdige medicatie die torsades de pointes kan veroorzaken.