Belinostat für solide Tumoren und Lymphome bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor oder Lymphom haben (bei der ursprünglichen Diagnose oder bei einem späteren Wiederauftreten oder Fortschreiten), der metastasiert, nicht resezierbar, fortschreitend oder wiederkehrend ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Keine Bestrahlung, größere Operation, Chemotherapie oder biologische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C); mindestens 2 Wochen seit der vorherigen Verabreichung des Studienmedikaments in einer explorativen Investigational New Drug (IND)/Phase-0-Studie. (auch als „frühe Phase-I-Studie“ oder „Prä-Phase-I-Studie“ bezeichnet, bei der eine subtherapeutische Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) nach Ermessen des Hauptprüfers (PI). Die Patienten müssen sich aufgrund von unerwünschten Ereignissen und/oder der Toxizität einer vorherigen Chemotherapie oder biologischen Therapie mindestens bis zur Eignungsgrenze erholt haben.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da zur Anwendung von Belinostat bei Patienten unter 18 Jahren derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für künftige pädiatrische Phase-I-Einzelwirkstoffstudien infrage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 Prozent).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Die Patienten müssen über eine akzeptable Nieren- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

Leukozyten größer oder gleich 3.000/mcL

absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL

Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL

Serumkreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, bestimmt durch eine gemessene 24-Stunden-Kreatinin-Clearance. Basisbewertungen sollten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

• Patienten mit Leberfunktionsstörungen kommen in Frage. Patienten mit aktiver Hämolyse sollten ausgeschlossen werden. Es wird nicht zwischen Leberfunktionsstörungen aufgrund von Metastasen und Leberfunktionsstörungen aufgrund anderer Ursachen unterschieden.
• Patienten mit Gallenstauung, bei denen ein Stent platziert wurde, sind berechtigt, sofern der Stent vor der ersten Belinostat-Dosis mindestens 10 Tage lang an Ort und Stelle war und sich die Leberfunktion stabilisiert hat. Zwei Messungen im Abstand von mindestens zwei Tagen, bei denen sich der Patient in derselben Leberfunktionsstörungsschicht befindet, werden als Beweis für eine stabile Leberfunktion akzeptiert. Es sollten keine Hinweise auf eine Gallensepsis vorliegen.
• Patienten mit Gliomen oder Hirnmetastasen, die Kortikosteroide oder Antikonvulsiva benötigen, müssen vor der Aufnahme einen Monat lang eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten und anfallsfrei sein. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten mehr als 4 Wochen vor Beginn des Protokolls einer Hirnbestrahlung (Ganzhirn oder Gammamesser) unterzogen worden sein. Beachten Sie, dass die Steroide der Patienten auf eine niedrige Dosis (d. h. < 1,5 mg Dexamethason/Tag) reduziert werden sollten.
• Die Auswirkungen von Belinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histondeacetylase (HDAC)-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorherige Therapie mit Belinostat.
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Belinostat zurückzuführen sind, einschließlich Hydroxamatverbindungen oder Arginin.
• Die Patienten sollten mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine Valproinsäure, einen anderen HDAC-Inhibitor, eingenommen haben.
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Belinostat ein HDAC-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Belinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Belinostat behandelt wird.
• HIV-positive Patienten, die keine retrovirale Therapie erhalten, werden nicht aus Kohorte 1, der Kohorte mit normaler Leberfunktion, ausgeschlossen. HIV-positive Patienten, die keine retrovirale Therapie erhalten, werden aufgrund verwirrender Auswirkungen möglicher Komplikationen durch HIV und opportunistischer Infektionen aus den Kohorten 2–4 ausgeschlossen.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos einer Leberfunktionsstörung durch die antiretroviralen Therapien selbst und aufgrund möglicher pharmakokinetischer (PK) Wechselwirkungen mit Belinostat nicht zugelassen. Bei Bedarf werden bei diesen Patientengruppen entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung (Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association), symptomatischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabiler Angina pectoris, instabiler Arrhythmie oder der Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Therapie (Verwendung von frequenzregulierenden Medikamenten). bei Vorhofflimmern ist zulässig, wenn die Medikation mindestens im letzten Monat vor Beginn der Behandlung mit Belinostat stabil war und die Medikation nicht als Verursacher von Torsades de Points aufgeführt ist) oder Anzeichen einer akuten Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) vorliegen. Deutliche Grundlinienverlängerung des Q-Wellen-, T-Wellen- (QT)/korrigierten QT-Intervalls (QTc)-Intervalls, z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms; Long-QT-Syndrom; die erforderliche gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die Torsades de Pointes verursachen können.