Belinostat för solida tumörer och lymfom hos patienter med olika grader av leverdysfunktion

INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade (vid ursprunglig diagnos eller efterföljande återfall eller progression) solid tumör eller lymfom som är metastaserande, icke-opererbart, progressivt eller återkommande, och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva.
• Ingen strålning, större operationer, kemoterapi eller biologisk terapi inom 4 veckor före inträde i studien (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C); mer än eller lika med 2 veckor sedan någon tidigare administrering av studieläkemedlet i en explorativ undersökning av nytt läkemedel (IND)/fas 0-studie. (även hänvisad till som en "tidig fas I-studie" eller "för-fas I-studie" där en subterapeutisk dos av läkemedel administreras) efter huvudutredarens (PI:s) gottfinnande. Patienter måste ha återhämtat sig till åtminstone lämplighetsnivåer på grund av biverkningar och/eller toxicitet av tidigare kemoterapi eller biologisk terapi.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av belinostat till patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska fas I-studier med enstaka medel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60 procent.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• Patienter måste ha acceptabel njur- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL

absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL

blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL

serumkreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala, vilket bestäms av ett uppmätt 24-timmars kreatininclearance Baslinjeutvärderingar bör utföras inom 7 dagar efter behandlingsstartdatum.

• Patienter med onormal leverfunktion kommer att vara berättigade. Patienter med aktiv hemolys bör uteslutas. Ingen skillnad kommer att göras mellan leverdysfunktion på grund av metastaser och leverdysfunktion på grund av andra orsaker.
• Patienter med gallvägsobstruktion för vilka en stent har placerats är berättigade, förutsatt att stenten har varit på plats i minst 10 dagar före den första dosen av belinostat och att leverfunktionen har stabiliserats. Två mätningar med minst 2 dagars mellanrum som försätter patienten i samma leverdysfunktionsskikt kommer att accepteras som bevis på stabil leverfunktion. Det ska inte finnas några tecken på gallsepsis.
• Patienter med gliom eller hjärnmetastaser som behöver kortikosteroider eller antikonvulsiva medel måste ha en stabil dos av kortikosteroider och anfallsfria i 1 månad före inskrivning. Patienter med kända hjärnmetastaser bör ha genomgått hjärnbestrålning (hel hjärna eller gammakniv) mer än 4 veckor innan protokollet påbörjades. Observera att patienterna borde ha fått sina steroider nedtrappade till låg dos (dvs < 1,5 mg dexametason/dag).
• Effekterna av belinostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom histondeacetylas (HDAC)-hämmare är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela den tid av studiedeltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Tidigare behandling med belinostat.
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som belinostat, inklusive hydroxamatföreningar eller arginin.
• Patienter bör inte ha tagit valproinsyra, en annan HDAC-hämmare, under minst 2 veckor före inskrivningen.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom belinostat är en HDAC-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med belinostat, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med belinostat.
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som inte är på retroviral terapi kommer inte att uteslutas från kohort 1, den normala leverfunktionskohorten. HIV-positiva patienter som inte är på retroviral terapi kommer att uteslutas från kohorter 2-4 på grund av förvirrande effekter från potentiella komplikationer från HIV och opportunistiska infektioner.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för ökad risk för leverdysfunktion från själva antiretrovirala behandlingarna och på grund av potentiella farmakokinetiska (PK) interaktioner med belinostat. Lämpliga studier kommer att genomföras i dessa grupper av patienter när så är indicerat.
• Patienter med betydande hjärt-kärlsjukdom (New York Heart Association Class III eller IV hjärtsjukdom), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil angina, instabil arytmi eller behov av antiarytmisk behandling (användning av frekvensjusterande medicin för förmaksflimmer är tillåtet, om stabil medicinering under minst sista månaden före påbörjad behandling med belinostat och medicinering som inte anges som orsakar Torsades de Points), eller tecken på akut ischemi på elektrokardiogram (EKG). Markerad baslinjeförlängning av Q-våg, T-våg (QT)/korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall, t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 450 msek; Långt QT-syndrom; den nödvändiga användningen av samtidig medicinering som kan orsaka Torsades de Pointes.