Belinostat til solide tumorer og lymfomer hos patienter med varierende grader af leverdysfunktion

INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet (ved oprindelig diagnose eller efterfølgende recidiv eller progression) solid tumor eller lymfom, der er metastatisk, ikke-operabelt, progressivt eller recidiverende, og for hvilke standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
• Ingen stråling, større operationer, kemoterapi eller biologisk terapi inden for 4 uger før deltagelse i undersøgelsen (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C); mere end eller lig med 2 uger siden nogen tidligere indgivelse af undersøgelseslægemidlet i en eksplorativ ny undersøgelse (IND)/fase 0-undersøgelse. (også omtalt som et "tidlig fase I-studie" eller "præ-fase I-studie", hvor en sub-terapeutisk dosis af lægemidlet administreres) efter Principal Investigators (PI's) skøn. Patienter skal være kommet sig til mindst egnethedsniveauer på grund af uønskede hændelser og/eller toksicitet fra tidligere kemoterapi eller biologisk behandling.
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​belinostat til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske fase I enkeltstofforsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60 procent.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• Patienter skal have acceptabel nyre- og marvfunktion som defineret nedenfor:

leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL

absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL

blodplader større end eller lig med 100.000/mcL

serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale, som bestemt ved en målt 24-timers kreatininclearance Baseline-evalueringer bør udføres inden for 7 dage efter behandlingsstartdato.

• Patienter med unormal leverfunktion vil være berettiget. Patienter med aktiv hæmolyse bør udelukkes. Der vil ikke blive skelnet mellem leverdysfunktion på grund af metastaser og leverdysfunktion på grund af andre årsager.
• Patienter med biliær obstruktion, hvortil der er anbragt en stent, er egnede, forudsat at stenten har været på plads i mindst 10 dage før den første dosis af belinostat, og leverfunktionen er stabiliseret. To målinger med mindst 2 dages mellemrum, der placerer patienten i samme leverdysfunktionsstratum, vil blive accepteret som bevis på stabil leverfunktion. Der bør ikke være tegn på galde-sepsis.
• Patienter med gliomer eller hjernemetastaser, som kræver kortikosteroider eller antikonvulsiva, skal have en stabil dosis af kortikosteroider og anfaldsfri i 1 måned før indskrivning. Patienter med kendte hjernemetastaser bør have fået hjernebestråling (hel hjerne eller gammakniv) mere end 4 uger før start af protokollen. Bemærk, at patienterne skulle have fået deres steroider nedtrappet til lav dosis (dvs. < 1,5 mg dexamethason/dag).
• Virkningerne af belinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi histon-deacetylase-hæmmere (HDAC) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og i hele varigheden af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Tidligere behandling med belinostat.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med allergiske reaktioner i anamnesen, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som belinostat, herunder hydroxamatforbindelser eller arginin.
• Patienter bør ikke have taget valproinsyre, en anden HDAC-hæmmer, i mindst 2 uger før indskrivning.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi belinostat er en HDAC-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med belinostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med belinostat.
• Human Immundefekt Virus (HIV)-positive patienter, som ikke er i retroviral behandling, vil ikke blive udelukket fra kohorte 1, den normale leverfunktionskohorte. HIV-positive patienter, som ikke er i retroviral behandling, vil blive udelukket fra kohorter 2-4 på grund af forvirrende effekter fra potentielle komplikationer fra HIV og opportunistiske infektioner.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for øget risiko for leverdysfunktion fra selve antiretrovirale behandlinger og på grund af potentielle farmakokinetiske (PK) interaktioner med belinostat. Der vil blive udført passende undersøgelser i disse grupper af patienter, når det er indiceret.
• Patienter med signifikant kardiovaskulær sygdom (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil angina, ustabil arytmi eller behov for antiarytmisk behandling (brug af frekvensjusterende medicin for atrieflimren er tilladt, hvis stabil medicinering i mindst sidste måned før påbegyndelse af belinostatbehandling og medicin, der ikke er angivet som årsag til Torsades de Points), eller tegn på akut iskæmi på elektrokardiogram (EKG). Markeret basislinjeforlængelse af Q-bølge, T-bølge (QT)/korrigeret QT-interval (QTc)-interval, f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 450 msek; Langt QT-syndrom; den påkrævede brug af samtidig medicin, der kan forårsage Torsades de Pointes.