Belinostat pro solidní nádory a lymfomy u pacientů s různým stupněm jaterní dysfunkce

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený (při původní diagnóze nebo následné recidivě či progresi) solidní nádor nebo lymfom, který je metastatický, neresekovatelný, progredující nebo recidivující a u kterého neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• Žádné ozařování, velký chirurgický zákrok, chemoterapie nebo biologická terapie během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C); větší nebo rovné 2 týdnům od jakéhokoli předchozího podání studovaného léčiva v průzkumné studii Investigational New Drug (IND)/fáze 0. (také označovaná jako "studie rané fáze I" nebo "studie před fází I", kde je podávána subterapeutická dávka léčiva) podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI). Pacienti se musí zotavit alespoň na úrovně způsobilosti kvůli nežádoucím účinkům a/nebo toxicitě předchozí chemoterapie nebo biologické léčby.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití belinostatu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie fáze I s monoterapií.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 2 (Karnofsky větší nebo rovný 60 procentům.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Pacienti musí mít přijatelné funkce ledvin a kostní dřeně, jak je definováno níže:

leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL

absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL

krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL

sérový kreatinin v rámci normálních ústavních limitů NEBO clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou, jak je stanoveno naměřenou clearance kreatininu za 24 hodin Základní hodnocení by měla být provedena do 7 dnů od data zahájení léčby.

• Pacienti s abnormální funkcí jater budou způsobilí. Pacienti s aktivní hemolýzou by měli být vyloučeni. Nebude se rozlišovat mezi jaterní dysfunkcí způsobenou metastázami a jaterní dysfunkcí z jiných příčin.
• Pacienti s obstrukcí žlučových cest, pro kterou byl zaveden stent, jsou způsobilí, pokud byl stent zaveden alespoň 10 dní před první dávkou belinostatu a jaterní funkce se stabilizovala. Dvě měření s odstupem alespoň 2 dnů, která zařadí pacienta do stejné vrstvy jaterní dysfunkce, budou akceptována jako důkaz stabilní jaterní funkce. Neměly by být žádné známky biliární sepse.
• Pacienti s gliomy nebo mozkovými metastázami, kteří vyžadují kortikosteroidy nebo antikonvulziva, musí být na stabilní dávce kortikosteroidů a bez záchvatů po dobu 1 měsíce před zařazením. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli podstoupit ozáření mozku (celý mozek nebo gama nůž) více než 4 týdny před zahájením protokolu. Všimněte si, že pacientům by měla být dávka steroidů snížena na nízkou dávku (tj. < 1,5 mg dexametazonu/den).
• Účinky belinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histondeacetylázy (HDAC) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu trvání studie. účasti na studiu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Předchozí léčba belinostatem.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako belinostat, včetně hydroxamátových sloučenin nebo argininu.
• Pacienti by neměli užívat kyselinu valproovou, jiný inhibitor HDAC, alespoň 2 týdny před zařazením do studie.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože belinostat je inhibitor HDAC s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky belinostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena belinostatem.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří nejsou na retrovirové terapii, nebudou vyloučeni z kohorty 1, kohorty s normální funkcí jater. HIV pozitivní pacienti, kteří nejsou na retrovirové terapii, budou vyloučeni z kohort 2-4 kvůli matoucím účinkům potenciálních komplikací HIV a oportunních infekcí.
• HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní z důvodu možného zvýšeného rizika jaterní dysfunkce ze samotných antiretrovirových terapií a z důvodu potenciálních farmakokinetických (PK) interakcí s belinostatem. V případě potřeby budou u těchto skupin pacientů provedeny příslušné studie.
• Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním (srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association), symptomatickým městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní anginou pectoris, nestabilní arytmií nebo potřebou antiarytmické léčby (použití léků upravujících frekvenci pro fibrilaci síní je povolena, je-li stabilní medikace alespoň poslední měsíc před zahájením léčby belinostatem a medikace, která není uvedena jako příčina Torsades de Points), nebo je na elektrokardiogramu (EKG) prokázána akutní ischemie. Výrazné základní prodloužení Q vlny, T vlny (QT)/korigovaného intervalu QT (QTc), např. opakované prokázání intervalu QTc > 450 msec; syndrom dlouhého QT; nutné použití souběžné medikace, která může způsobit Torsades de Pointes.