Belinostat para tumores sólidos e linfomas em pacientes com vários graus de disfunção hepática

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter tumor sólido ou linfoma metastático, irressecável, progressivo ou recorrente confirmado histológica ou citologicamente (no diagnóstico original ou subsequente recorrência ou progressão) e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Nenhuma radiação, grande cirurgia, quimioterapia ou terapia biológica dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C); maior ou igual a 2 semanas desde qualquer administração anterior do medicamento do estudo em um estudo exploratório de investigação de novo medicamento (IND)/fase 0. (também referido como um "estudo inicial de Fase I" ou "estudo pré-Fase I" em que uma dose subterapêutica do medicamento é administrada) a critério do Investigador Principal (PI). Os pacientes devem ter recuperado pelo menos os níveis de elegibilidade devido a eventos adversos e/ou toxicidade de quimioterapia anterior ou terapia biológica.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de belinostat em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos de Fase I com agente único.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60 por cento.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Os pacientes devem ter função renal e medular aceitável, conforme definido abaixo:

leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL

contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL

plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL

creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional, conforme determinado por uma depuração de creatinina medida de 24 horas As avaliações iniciais devem ser realizadas dentro de 7 dias da data de início do tratamento.

• Pacientes com função hepática anormal serão elegíveis. Pacientes com hemólise ativa devem ser excluídos. Nenhuma distinção será feita entre disfunção hepática devido a metástases e disfunção hepática devido a outras causas.
• Os doentes com obstrução biliar para os quais foi colocado um stent são elegíveis, desde que o stent tenha sido colocado durante pelo menos 10 dias antes da primeira dose de belinostat e a função hepática tenha estabilizado. Duas medições com pelo menos 2 dias de intervalo que coloquem o paciente no mesmo estrato de disfunção hepática serão aceitas como evidência de função hepática estável. Não deve haver evidência de sepse biliar.
• Pacientes com gliomas ou metástases cerebrais que necessitam de corticosteróides ou anticonvulsivantes devem estar em uma dose estável de corticosteróides e sem convulsões por 1 mês antes da inscrição. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas deveriam ter feito irradiação cerebral (cérebro total ou faca gama) mais de 4 semanas antes de iniciar o protocolo. Observe que os pacientes deveriam ter seus esteroides reduzidos para doses baixas (ou seja, < 1,5 mg de dexametasona/dia).
• Os efeitos do belinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da histona desacetilase (HDAC) são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração de participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Terapia prévia com belinostat.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Doentes com história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao belinostat, incluindo compostos de hidroxamato ou arginina.
• Os pacientes não deveriam ter tomado ácido valpróico, outro inibidor de HDAC, por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o belinostat é um inibidor de HDAC com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com belinostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com belinostat.
• Os pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) que não estão em terapia retroviral não serão excluídos da coorte 1, a coorte de função hepática normal. Os pacientes HIV positivos que não estão em terapia retroviral serão excluídos das coortes 2-4 por causa dos efeitos de confusão de possíveis complicações do HIV e infecções oportunistas.
• Os doentes VIH positivos em terapêutica anti-retroviral combinada não são elegíveis devido ao risco potencial de disfunção hepática devido às próprias terapêuticas anti-retrovirais e devido às potenciais interacções farmacocinéticas (PK) com o belinostat. Estudos apropriados serão realizados nesses grupos de pacientes quando indicado.
• Pacientes com doença cardiovascular significativa (classe III ou IV da New York Heart Association), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, arritmia instável ou necessidade de terapia antiarrítmica (uso de medicação para ajuste de frequência para fibrilação atrial é permitido, se medicação estável por pelo menos o mês anterior ao início do tratamento com belinostat e medicação não listada como causadora de Torsades de Points) ou evidência de isquemia aguda no eletrocardiograma (ECG). Prolongamento acentuado da linha de base da onda Q, onda T (QT)/Intervalo QT corrigido (QTc), por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 ms; Síndrome do QT longo; o uso obrigatório de medicação concomitante que pode causar Torsades de Pointes.