Belinostat per tumori solidi e linfomi in pazienti con vari gradi di disfunzione epatica

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un tumore solido o un linfoma confermato istologicamente o citologicamente (alla diagnosi originale o alla successiva recidiva o progressione) metastatico, non resecabile, progressivo o ricorrente e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• Nessuna radioterapia, chirurgia maggiore, chemioterapia o terapia biologica entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C); maggiore o uguale a 2 settimane da qualsiasi precedente somministrazione del farmaco in studio in uno studio esplorativo su nuovi farmaci sperimentali (IND)/fase 0. (noto anche come "studio di fase I iniziale" o "studio pre-fase I" in cui viene somministrata una dose subterapeutica di farmaco) a discrezione del ricercatore principale (IP). I pazienti devono essersi ripresi almeno ai livelli di eleggibilità a causa di eventi avversi e/o tossicità della precedente chemioterapia o terapia biologica.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di belinostat in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici di fase I con un singolo agente.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60 percento.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• I pazienti devono avere una funzionalità renale e midollare accettabile come definito di seguito:

leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL

conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL

piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL

creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale, come determinato da una clearance della creatinina misurata nelle 24 ore Le valutazioni basali devono essere condotte entro 7 giorni dalla data di inizio del trattamento.

• Saranno ammissibili i pazienti con funzionalità epatica anormale. I pazienti con emolisi attiva devono essere esclusi. Non verrà fatta alcuna distinzione tra disfunzione epatica dovuta a metastasi e disfunzione epatica dovuta ad altre cause.
• I pazienti con ostruzione biliare per i quali è stato posizionato uno stent sono idonei, a condizione che lo stent sia stato posizionato per almeno 10 giorni prima della prima dose di belinostat e che la funzionalità epatica si sia stabilizzata. Due misurazioni a distanza di almeno 2 giorni che mettano il paziente nello stesso strato di disfunzione epatica saranno accettate come prova di una funzione epatica stabile. Non dovrebbero esserci segni di sepsi biliare.
• I pazienti con gliomi o metastasi cerebrali che richiedono corticosteroidi o anticonvulsivanti devono essere trattati con una dose stabile di corticosteroidi e senza crisi per 1 mese prima dell'arruolamento. I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero aver subito l'irradiazione del cervello (cervello intero o lama gamma) più di 4 settimane prima di iniziare il protocollo. Si noti che i pazienti avrebbero dovuto ridurre gradualmente gli steroidi a basse dosi (cioè < 1,5 mg di desametasone/die).
• Gli effetti del belinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedente terapia con belinostat.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al belinostat, compresi i composti idrossammati o l'arginina.
• I pazienti non devono aver assunto acido valproico, un altro inibitore dell'HDAC, per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché belinostat è un inibitore HDAC con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con belinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con belinostat.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non sono in terapia retrovirale non saranno esclusi dalla coorte 1, la normale coorte con funzionalità epatica. I pazienti HIV positivi che non sono in terapia retrovirale saranno esclusi dalle coorti 2-4 a causa degli effetti confondenti delle potenziali complicanze dell'HIV e delle infezioni opportunistiche.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale aumento del rischio di disfunzione epatica derivante dalle stesse terapie antiretrovirali ea causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche (PK) con belinostat. Studi appropriati saranno intrapresi in questi gruppi di pazienti quando indicato.
• Pazienti con malattia cardiovascolare significativa (malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina instabile, aritmia instabile o necessità di terapia antiaritmica (uso di farmaci per la regolazione della frequenza per la fibrillazione atriale è consentito, se il farmaco è stabile per almeno l'ultimo mese prima dell'inizio del trattamento con belinostat e il farmaco non elencato come causa di Torsades de Points), o evidenza di ischemia acuta all'elettrocardiogramma (ECG). marcato prolungamento basale dell'intervallo onda Q, onda T (QT)/intervallo QT corretto (QTc), ad es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 450 msec; sindrome del QT lungo; l'uso richiesto di farmaci concomitanti che possono causare torsioni di punta.