使用抗 MAGE-A3/12 TCR 基因工程淋巴细胞治疗 MAGE-A3/12 转移性癌症
表达 MAGE-A3/12 的转移性癌症的 I/II 期研究使用 Lymphodepleting 调节然后输注抗 MAGE-A3/12 TCR 基因工程淋巴细胞
背景：
- MAGE-A3/12 是一种常见于某些类型癌细胞的蛋白质，特别是在转移性癌症中。 研究人员开发了一种从癌症患者身上提取淋巴细胞（白细胞）的方法，在实验室中对其进行修饰以靶向含有 MAGE-A3/12 的癌细胞，然后将它们送回患者体内以帮助攻击和杀死癌细胞。 这些经过修饰的白细胞是一种实验性治疗方法，但研究人员有兴趣确定它们作为涉及 MAGE-A3/12 的癌症的可能治疗方法的安全性和有效性。
目标：
- 评估抗 MAGE-A3/12 淋巴细胞治疗对标准治疗无反应的转移性癌症的安全性和有效性。
合格：
- 已被诊断患有转移性黑色素瘤、肾细胞癌或其他对标准治疗无反应的转移性癌症的至少 18 岁的个人。
设计：
- 参与者将接受完整的病史和体格检查，以及血液和尿液检查、肿瘤样本和影像学检查。
- 参与者将进行白细胞分离术以收集足够的白细胞用于实验室修饰。
- 在抗 MAGE-A3/12 治疗开始前 7 天，参与者将接受环磷酰胺和氟达拉滨化疗以抑制免疫系统，为治疗做准备。
- 最后一剂化疗后，参与者将接受抗 MAGE-A3/12 细胞输注 20 至 30 分钟，然后接受一剂白细胞介素 2 以保持抗 MAGE-A3/12 细胞存活和活跃越长越好。 参与者还将接受非格司亭以促进血细胞的产生。
- 参与者将留在医院接受可能的副作用监测，出院后将定期进行血液样本和影像学检查，以评估治疗的有效性……
研究概览
地位
详细说明
背景
我们构建了一个单一的逆转录病毒载体，其中包含识别 MAGE-A3/12 肿瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR) 的 α 和 β 链，可用于高效介导该 TCR 的遗传转移（> 30 %) 而无需执行任何选择。
在与 HLA-A 血清型组 (HLA-A2) 和 MAGE-A3/12 双阳性肿瘤中的人类白细胞抗原血清型共培养时，抗 MAGE-A3/12 TCR 转导的 T 细胞分泌大量干扰素 (IFN)-具有高特异性的伽玛。
目标：
主要目标：
- 确定抗 MAGE-A3/12 工程化外周血淋巴细胞和阿地白介素对遵循非清髓性但淋巴细胞耗竭准备方案的患者是否会导致表达 MAGE-A3/12 抗原的转移性癌症患者的临床肿瘤消退。
- 确定该治疗方案的毒性特征
次要目标：
-确定 TCR 基因工程细胞的体内存活率。
合格：
人类白细胞抗原 (HLA)-A*0201 阳性且年满 18 岁的患者必须：
- 肿瘤表达 MAGE-A3/12 抗原的转移性癌症；
- 以前接受过转移性疾病的标准治疗，并且在标准治疗后无反应或复发；
患者可能没有：
- 高剂量阿地白介素给药的禁忌症。
设计：
通过白细胞去除术获得的 PBMC（约 10^10 个细胞）将在抗 CD3 (OKT3) 和阿地白介素存在的情况下培养，以刺激 T 细胞生长。
通过将大约 10^7 到 5 X 10^8 细胞暴露于含有抗 MAGE-A3/12 TCR 基因的逆转录病毒载体上清液来启动转导。
该研究将首先评估两个范围的细胞的安全性，即 5 x 10^9 - 3 x 10^10 和大于 3 x 10^10- 1 x 10^11 的标准 I 期剂量递增方式，使用3+3设计。 一旦这种安全性得到确认，患者将被纳入试验的第 2 阶段部分，最多使用 1 x 10^11 个细胞。 在第 2 阶段，患者将根据组织学分为两个队列：队列 1 将包括转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者；队列 2 将包括患有其他类型转移性癌症的患者。
患者将接受由环磷酰胺和氟达拉滨组成的非清髓性但淋巴细胞耗尽的准备方案，然后静脉输注离体肿瘤反应性、TCR 基因转导的外周血单核细胞 (PBMC) 加静脉内 (IV) 阿地白介素（720,000 IU/kg 每（q） )8h 最多 15 剂)。
治疗后四到六周，患者将通过体格检查、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT) 以及临床实验室评估对肿瘤进行全面评估。 如果患者病情稳定 (SD) 或肿瘤缩小，将每 1-3 个月重复进行一次完整评估。 第一年后，持续响应的患者将继续每 3-4 个月进行一次此评估，直到满足关闭研究标准。
对于在第 2 阶段部分评估的 2 个层次中的每一个，研究将使用 II 阶段优化设计进行，最初将招募 21 名可评估患者。 对于试验的这两个分支中的每一个，如果 21 名患者中有 0 名或 1 名出现临床反应，则不再招募更多患者，但如果前 21 名可评估患者中有 2 名或更多名出现临床反应，则应计入继续，直到共有 41 名可评估患者被纳入该层。
对于这两个层次，目标将是确定高剂量阿地白介素、淋巴细胞耗竭化疗和抗 MAGE-A3/12 TCR 基因工程淋巴细胞的组合是否能够与临床反应率相关联，从而排除 5 % (p0=0.05) 支持适度的 20% 部分反应 (PR) + 完全反应 (CR) 率 (p1=0.20)。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准：
通过以下方法之一评估表达 MAGE-A3/12 的转移性癌症：肿瘤组织逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 定义为每 106 个 GAPDH 拷贝有 30,000 个 MAGE-A3/12 拷贝，或通过免疫组织化学切除组织定义为 10% 或更多的细胞为 2-3+，或血清抗体与 MAGE-A3/12 反应。 转移性癌症的诊断将由美国国家癌症研究所 (NCI) 的病理学实验室确认。
患有黑色素瘤或肾细胞癌的患者必须之前接受过高剂量阿地白介素并且一直是无反应者（进行性疾病）或已经复发。 具有其他组织学的患者，如果已知对转移性疾病有效，则必须先前接受过至少一种针对转移性疾病的全身标准治疗（或有效的挽救化疗方案），并且是无反应者（进行性疾病）或已经复发。
大于或等于 18 岁。
愿意签署持久授权书
能够理解并签署知情同意书
东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0 或 1。
预期寿命大于三个月。
男女患者在接受准备性方案后都必须愿意进行四个月的节育。
患者必须是人类白细胞抗原 (HLA)-A*0201 阳性
血清学：
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应呈阳性的患者可能免疫能力下降，因此对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
- 除非抗原阴性，否则乙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体呈血清反应阴性。
血液学：
- 在没有非格司亭支持的情况下，中性粒细胞绝对计数大于 1000/mm^3。
- 白细胞 (WBC)（> 3000/mm^3）。
- 血小板计数大于 100,000/mm^3。
- 血红蛋白大于 8.0 g/dl。
化学：
- 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）小于或等于正常上限的 2.5 倍。
- 血清肌酐小于或等于 1.6 mg/dl。
- 总胆红素小于或等于 1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须小于 3.0 mg/dl。
自患者接受准备性方案时的任何先前全身治疗以来必须超过 4 周，并且患者的毒性必须恢复到 1 级或更低（脱发或白斑等毒性除外）。
排除标准：
由于制备性化学疗法对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他重大内科疾病、心肌梗塞、心律失常、阻塞性或限制性肺病。
任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
并发机会性感染（本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较差，并且更容易受到其毒性的影响）。
同步全身类固醇治疗
对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
冠状动脉血运重建史或缺血症状
任何已知左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 45% 的患者。
在以下患者中测试的 LVEF 小于或等于 45% 的记录：
- 缺血性心脏病、胸痛或有临床意义的房性和/或室性心律失常的病史，包括但不限于：房颤、室性心动过速、二度或三度心脏传导阻滞
- 年龄大于或等于60岁
在以下患者中记录的用力呼气容积 1 (FEV1) 小于或等于预测值的 60%：
- 长期吸烟史（过去 2 年内吸烟 20 pk/年）。
- 呼吸功能障碍的症状
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段：Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
环磷酰胺：60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 阿地白介素：每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂 PG13-MAGE-A3 TCR9W11（抗 MAGE-A3/12 TCR）转导的自体外周血淋巴细胞： 氟达拉滨：每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。 I 期注意事项：该研究将首先评估两个范围的细胞的安全性，即 5x10^9-3x10^10 和大于 3x10^10-1x10^11 的标准 I 期剂量递增方式，使用 3+3设计。 |
每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂
其他名称：
60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 超过 1 小时。
每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。
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实验性的：Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
环磷酰胺：60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 阿地白介素：每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂 PG13-MAGE-A3 TCR9W11（抗 MAGE-A3/12 TCR）转导的自体外周血淋巴细胞： 氟达拉滨：每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。 I 期注意事项：该研究将首先评估两个范围的细胞的安全性，即 5x10^9-3x10^10 和大于 3x10^10-1x10^11 的标准 I 期剂量递增方式，使用 3+3设计。 |
每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂
其他名称：
60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 超过 1 小时。
每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。
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实验性的：Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
II 期：Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2、黑色素瘤、RCC 环磷酰胺：60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 阿地白介素：每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂 PG13-MAGE-A3 TCR9W11（抗 MAGE-A3/12 TCR）转导的自体外周血淋巴细胞： 氟达拉滨：每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。 II 期注意事项：患者将根据组织学分为两个队列：队列 1 将包括转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者；队列 2 将包括患有其他类型转移性癌症的患者。 |
每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂
其他名称：
60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 超过 1 小时。
每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。
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实验性的：Ph II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
II 期：抗 MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 其他癌症 环磷酰胺：60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 阿地白介素：每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂 PG13-MAGE-A3 TCR9W11（抗 MAGE-A3/12 TCR）转导的自体外周血淋巴细胞： 氟达拉滨：每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。 II 期注意事项：患者将根据组织学分为两个队列：队列 1 将包括转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者；队列 2 将包括患有其他类型转移性癌症的患者。 |
每 8 小时 720,000 IU/kg，最多 15 剂
其他名称：
60 mg/kg/天 x 2 天静脉注射 (IV) 超过 1 小时。
每天 25 mg/m^2/天静脉注射 (IVPB)，持续 30 分钟，持续 5 天。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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毒性概况
大体时间：2年
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这是发生不良事件的参与者人数。
有关不良事件的详细列表，请参阅不良事件模块。
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2年
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转移性癌症患者的临床肿瘤消退（完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR)）
大体时间：2年
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肿瘤消退反应通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估。
完全反应 (CR) 是所有目标病灶的消失。
部分反应 (PR) 是目标病灶的最长直径 (LD) 总和至少减少 30%，以基线总和 LD 为参考。
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2年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- 110062
- 11-C-0062
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