MAGE-A3/12 áttétes rákkezelés anti-MAGE-A3/12 TCR-gén által módosított limfociták segítségével
A MAGE-A3/12-t expresszáló metasztatikus rák I/II. fázisú vizsgálata limfodepléciós kondicionálás alkalmazásával, majd anti-MAGE-A3/12 TCR-génnel módosított limfociták infúziójával
Háttér:
- A MAGE-A3/12 egyfajta fehérje, amely gyakran megtalálható bizonyos típusú rákos sejteken, különösen metasztatikus rákban. A kutatók olyan eljárást fejlesztettek ki, amellyel limfocitákat (fehérvérsejteket) vesznek ki rákos betegekből, azokat laboratóriumi körülmények között módosítják, hogy célba vegyék a MAGE-A3/12-t tartalmazó rákos sejteket, majd visszajuttassanak a betegnek, hogy segítsenek megtámadni és elpusztítani a rákos sejteket. Ezek a módosított fehérvérsejtek kísérleti kezelést jelentenek, de a kutatókat érdekli biztonságosságuk és hatékonyságuk a MAGE-A3/12-vel járó rákos megbetegedések lehetséges kezeléseként.
Célok:
- Az anti-MAGE-A3/12 limfociták biztonságosságának és hatékonyságának értékelése olyan metasztatikus rákok kezelésére, amelyek nem reagáltak a standard kezelésre.
Jogosultság:
- Legalább 18 éves egyének, akiknél metasztatikus melanomát, vesesejtes rákot vagy más típusú áttétes rákot diagnosztizáltak, amely nem reagált a szokásos kezelésre.
Tervezés:
- A résztvevőket teljes kórtörténettel és fizikális vizsgálattal, valamint vér- és vizeletvizsgálattal, daganatmintákkal és képalkotó vizsgálatokkal szűrik.
- A résztvevők leukaferézisben részesülnek, hogy elegendő fehérvérsejtet gyűjtsenek a laboratóriumi módosításhoz.
- Hét nappal az anti-MAGE-A3/12 kezelés megkezdése előtt a résztvevők kemoterápiát kapnak ciklofoszfamiddal és fludarabinnal, hogy elnyomják az immunrendszert a kezelésre való felkészülés során.
- Az utolsó adag kemoterápia után a résztvevők az anti-MAGE-A3/12 sejteket infúzió formájában kapják 20-30 percig, majd egy adag interleukin-2-t, hogy az anti-MAGE-A3/12 sejteket életben és aktív állapotban tartsák. Ameddig csak lehet. A résztvevők filgrasztimot is kapnak a vérsejtek termelésének ösztönzése érdekében.
- A résztvevők a kórházban maradnak, hogy megfigyeljék az esetleges mellékhatásokat, és a kórházból való kiszabadulás után rendszeres utóvizsgálatokon vesznek részt vérmintákkal és képalkotó vizsgálatokkal, hogy értékeljék a kezelés hatékonyságát.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Háttér
Egyetlen retrovírus vektort hoztunk létre, amely a MAGE-A3/12 tumorantigént felismerő T-sejt-receptor (TCR) alfa- és béta-láncát egyaránt tartalmazza, és amely nagy hatékonysággal (>30) felhasználható ennek a TCR-nek a genetikai transzferének közvetítésére. %) anélkül, hogy bármilyen kijelölést kellene végrehajtani.
A HLA-A szerotípus csoporton belüli humán leukocita antigén szerotípussal (HLA-A2) és a MAGE-A3/12 kettős pozitív tumorokkal együtt tenyésztett tenyészetekben az anti-MAGE-A3/12 TCR transzdukált T-sejtek jelentős mennyiségű interferont (IFN) szekretáltak. gamma nagy specificitással.
Célok:
Elsődleges célok:
- Határozza meg, hogy az anti-MAGE-A3/12 manipulált perifériás vér limfociták és aldesleukin beadása nem mieloablatív, de limfoid kimerítő preparatív kezelési rendet követően klinikai tumorregressziót eredményez-e a MAGE-A3/12 antigént expresszáló, metasztatikus rákban szenvedő betegeknél.
- Határozza meg ennek a kezelési rendnek a toxicitási profilját
Másodlagos célok:
- Határozza meg a TCR génmanipulált sejtek in vivo túlélését.
Jogosultság:
A humán leukocita antigén (HLA)-A*0201 pozitív és 18 éves vagy idősebb betegeknek rendelkezniük kell:
- metasztatikus rák, amelynek daganatai a MAGE-A3/12 antigént expresszálják;
- korábban kapott és nem reagált az áttétes betegség szokásos ellátására, vagy kiújult utána;
Előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek:
- Ellenjavallatok nagy dózisú aldesleukin adagolására.
Tervezés:
A leukaferézissel nyert PBMC-ket (körülbelül 10^10 sejt) anti-CD3 (OKT3) és aldesleukin jelenlétében tenyésztik a T-sejtek növekedésének serkentése érdekében.
A transzdukciót körülbelül 10^7-5 x 10^8 sejtnek az anti-MAGE-A3/12 TCR géneket tartalmazó retrovirális vektor felülúszójával indítjuk el.
A vizsgálat két sejttartomány, 5 x 10^9-3 x 10^10 és 3 x 10^10-1 x 10^11-nél nagyobb sejttartomány biztonságának értékelésével kezdődik standard I. fázisú dóziseszkalációs módszerrel, egy 3+3 kivitel. Amint ezt a biztonságosságot megerősítették, a betegeket legfeljebb 1 x 10^11 sejt felhasználásával bevonják a vizsgálat 2. fázisába. A 2. fázisban a betegek két csoportba kerülnek a szövettan alapján: az 1. kohorszba áttétes melanomában vagy vesesejtes rákban szenvedő betegek tartoznak; a 2. kohorszba más típusú áttétes rákban szenvedő betegek is tartoznak.
A betegek nem myeloablatív, de limfocita depletáló preparatív kezelést kapnak, amely ciklofoszfamidból és fludarabinból áll, majd intravénás infúziót ex vivo tumorreaktív, TCR-génnel transzdukált perifériás vér mononukleáris sejtekből (PBMC) és intravénás (IV) aldesleukinből (720 000 q IU/kg). )8 óra maximum 15 adag esetén).
A kezelés után négy-hat héttel a betegek teljes daganatos kiértékelésen esnek át fizikális vizsgálattal, a mellkas, a has és a medence komputertomográfiájával (CT), valamint a klinikai laboratóriumi értékeléssel. Ha a beteg stabil betegségben (SD) vagy tumorzsugorodásban szenved, 1-3 havonta meg kell ismételni a teljes értékelést. Az első év után a továbbra is reagáló betegeket továbbra is 3-4 havonta követik ezzel az értékeléssel, amíg a vizsgálaton kívüli kritériumok teljesülnek.
A 2. fázisban értékelt 2 réteg mindegyikére a vizsgálatot a fázis II. optimális elrendezésével végezzük, amelybe kezdetben 21 értékelhető beteget vonnak be. A vizsgálat mindkét ágában, ha a 21 beteg közül 0 vagy 1 tapasztal klinikai választ, akkor nem vesznek fel további betegeket, de ha az első 21 értékelhető beteg közül 2 vagy többnél jelentkezik klinikai válasz, akkor az elhatárolás megszűnik. addig kell folytatni, amíg összesen 41 értékelhető beteget nem vonnak be ebbe a rétegbe.
Mindkét réteg esetében a cél annak meghatározása lesz, hogy a nagy dózisú aldesleukin, a limfocita-depletáló kemoterápia és az anti-MAGE-A3/12 TCR génmanipulált limfociták kombinációja összefüggésbe hozható-e olyan klinikai válaszaránnyal, amely kizárja az 5. % (p0=0,05) a szerény, 20%-os részleges válasz (PR) + teljes válasz (CR) arány javára (p1=0,20).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
Metasztatikus rák, amely MAGE-A3/12-t expresszál, a következő módszerek egyikével értékelve: reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR) tumorszöveten, 30 000 MAGE-A3/12 kópiában definiálva 106 GAPDH kópiánként, vagy immunhisztokémiával kimetszett szövet, amelyet úgy határoztak meg, hogy a sejtek legalább 10%-a 2-3+ éves, vagy a MAGE-A3/12-vel reaktív szérum antitest. A metasztatikus rák diagnózisát a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Patológiai Laboratóriuma fogja megerősíteni.
A melanómás vagy vesesejtes rákos betegeknek korábban nagy dózisú aldesleukint kell kapniuk, és vagy nem reagáltak (progresszív betegség), vagy kiújultak. Az egyéb szövettani szerkezetű betegeknek korábban legalább egy szisztémás standard ellátásban (vagy hatékony mentő kemoterápiás kezelésben) kell részesülniük metasztatikus betegségre, ha ismert, hogy hatásosak az adott betegségre, és vagy nem reagáltak (progresszív betegség), vagy kiújultak.
18 éves vagy annál nagyobb életkor.
Hajlandó aláírni egy tartós meghatalmazást
Képes megérteni és aláírni a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot
Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítménystátusza 0 vagy 1.
Három hónapnál hosszabb várható élettartam.
Mindkét nemhez tartozó betegeknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására az előkészítő kezelést követő négy hónapig.
A betegeknek humán leukocita antigén (HLA)-A*0201 pozitívnak kell lenniük
Szerológia:
- Szeronegatív a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek annak toxicitására.)
- Szeronegatív a hepatitis B antigénre és a hepatitis C antitestre, hacsak nem antigén negatív.
Hematológia:
- Az abszolút neutrofilszám 1000/mm^3-nál nagyobb filgrasztim támogatása nélkül.
- Fehérvérsejt (WBC) (> 3000/mm^3).
- A vérlemezkeszám nagyobb, mint 100 000/mm^3.
- Hemoglobin több mint 8,0 g/dl.
Kémia:
- A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő.
- A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,6 mg/dl.
- Az összbilirubin 1,5 mg/dl vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.
Több mint négy hétnek kell eltelnie bármely korábbi szisztémás terápia óta, amikor a beteg a preparatív kezelési rendet kapja, és a betegek toxicitásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo).
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a preparatív kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt potenciálisan veszélyes hatásai miatt.
Aktív szisztémás fertőzések, véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszer, a légzőrendszer vagy az immunrendszer egyéb súlyos betegségei, szívinfarktus, szívritmuszavarok, obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség.
Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
Egyidejű opportunista fertőzések (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A csökkent immunkompetenciával rendelkező betegek kevésbé reagálhatnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitására.
Egyidejű szisztémás szteroid terápia
Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
Koronáriás revaszkularizáció vagy ischaemiás tünetek anamnézisében
Bármely beteg, akinek ismert, hogy a bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) 45%-nál kisebb vagy egyenlő.
A dokumentált LVEF 45%-nál kisebb vagy egyenlő, olyan betegeknél tesztelve, akiknél:
- Az anamnézisben szereplő ischaemiás szívbetegség, mellkasi fájdalom vagy klinikailag jelentős pitvari és/vagy kamrai aritmiák, beleértve, de nem kizárólagosan: pitvarfibrillációt, kamrai tachycardiát, másod- vagy harmadfokú szívblokkot
- 60 éves vagy annál nagyobb életkor
A dokumentált, kényszerített kilégzési térfogat 1 (FEV1) kisebb vagy egyenlő, mint a 60%-os előrejelzett teszt olyan betegeknél, akiknél:
- Elhúzódó dohányzás története (20 pk/év dohányzás az elmúlt 2 évben).
- A légzési elégtelenség tünetei
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Ciklofoszfamid: 60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) Aldesleukin: 720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták: Fludarabin: 25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül. Megjegyzés az I. fázishoz: A vizsgálat két sejttartomány, 5x10^9-3x10^10 és 3x10^10-1x10^11-nél nagyobb sejttartomány biztonságosságának értékelésével kezdődik, standard I. fázisú dóziseszkalációs módszerrel, 3+3 módszerrel. tervezés. |
Biológiai: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták
720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig
Más nevek:
60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) 1 órán keresztül.
25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül.
|
|
Kísérleti: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Ciklofoszfamid: 60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) Aldesleukin: 720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták: Fludarabin: 25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül. Megjegyzés az I. fázishoz: A vizsgálat két sejttartomány, 5x10^9-3x10^10 és 3x10^10-1x10^11-nél nagyobb sejttartomány biztonságosságának értékelésével kezdődik, standard I. fázisú dóziseszkalációs módszerrel, 3+3 módszerrel. tervezés. |
Biológiai: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták
720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig
Más nevek:
60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) 1 órán keresztül.
25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül.
|
|
Kísérleti: Ph II: Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
II. fázis: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, melanoma, RCC Ciklofoszfamid: 60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) Aldesleukin: 720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták: Fludarabin: 25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül. Megjegyzés a II. fázishoz: a betegeket a szövettan alapján két csoportba sorolják: az 1. kohorszba áttétes melanomában vagy vesesejtes rákban szenvedő betegek tartoznak; a 2. kohorszba más típusú áttétes rákban szenvedő betegek is tartoznak. |
Biológiai: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták
720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig
Más nevek:
60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) 1 órán keresztül.
25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül.
|
|
Kísérleti: Ph II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
II. fázis: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 egyéb rák Ciklofoszfamid: 60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) Aldesleukin: 720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták: Fludarabin: 25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül. Megjegyzés a II. fázishoz: a betegeket a szövettan alapján két csoportba sorolják: az 1. kohorszba áttétes melanomában vagy vesesejtes rákban szenvedő betegek tartoznak; a 2. kohorszba más típusú áttétes rákban szenvedő betegek is tartoznak. |
Biológiai: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transzdukált autológ perifériás vér limfociták
720 000 NE/kg 8 óránként, maximum 15 adagig
Más nevek:
60 mg/ttkg/nap x 2 nap intravénás (IV) 1 órán keresztül.
25 mg/m^2/nap intravénás piggy back (IVPB) naponta 30 percen keresztül 5 napon keresztül.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Toxicitási profil
Időkeret: 2 év
|
Itt látható a nemkívánatos eseményekkel rendelkező résztvevők száma.
A nemkívánatos események részletes listáját lásd a nemkívánatos események modulban.
|
2 év
|
|
Klinikai tumorregresszió (teljes válasz (CR) + részleges válasz (PR)) áttétes rákban szenvedő betegeknél
Időkeret: 2 év
|
A tumor regressziós választ a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) alapján értékelik.
A teljes válasz (CR) az összes céllézió eltűnését jelenti.
A részleges válasz (PR) a célléziók leghosszabb átmérőjének (LD) összegének legalább 30%-os csökkenése, az LD kiindulási összegét tekintve.
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Urológiai neoplazmák
- Urogenitális neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Vesebetegségek
- Urológiai betegségek
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Neoplasztikus folyamatok
- Neuroendokrin daganatok
- Nevi és melanómák
- Neoplazmák
- Vese neoplazmák
- Neoplazma metasztázis
- Melanóma
- Neoplazmák, második elsődleges
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Vírusellenes szerek
- HIV-ellenes szerek
- Retrovirális szerek
- Reumaellenes szerek
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Daganatellenes szerek, alkilező
- Alkilező szerek
- Mieloablatív agonisták
- Aldesleukin
- Ciklofoszfamid
- Fludarabine
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 110062
- 11-C-0062
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .