MAGE-A3/12 metastatisk kreftbehandling med anti-MAGE-A3/12 TCR-genkonstruerte lymfocytter
Fase I/II-studie av metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3/12 ved bruk av lymfodepletende kondisjonering etterfulgt av infusjon av anti-MAGE-A3/12 TCR-genkonstruerte lymfocytter
Bakgrunn:
- MAGE-A3/12 er en type protein som vanligvis finnes på visse typer kreftceller, spesielt ved metastatisk kreft. Forskere har utviklet en prosess for å ta lymfocytter (hvite blodceller) fra kreftpasienter, modifisere dem i laboratoriet for å målrette mot kreftceller som inneholder MAGE-A3/12, og returnere dem til pasienten for å hjelpe til med å angripe og drepe kreftcellene. Disse modifiserte hvite blodcellene er en eksperimentell behandling, men forskere er interessert i å bestemme deres sikkerhet og effektivitet som en mulig behandling for kreft som involverer MAGE-A3/12.
Mål:
- For å evaluere sikkerheten og effektiviteten til anti-MAGE-A3/12-lymfocytter som behandling for metastaserende kreftformer som ikke har respondert på standardbehandling.
Kvalifisering:
- Personer som er minst 18 år gamle som har blitt diagnostisert med metastatisk melanom, nyrecellekreft eller en annen type metastatisk kreft som ikke har respondert på standardbehandling.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en fullstendig sykehistorie og fysisk undersøkelse, samt blod- og urinprøver, svulstprøver og avbildningsstudier.
- Deltakerne vil ha leukaferese for å samle nok hvite blodceller for modifikasjon i laboratoriet.
- Syv dager før oppstart av anti-MAGE-A3/12 behandling vil deltakerne ha kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin for å undertrykke immunsystemet som forberedelse til behandlingen.
- Etter siste dose med kjemoterapi vil deltakerne motta anti-MAGE-A3/12-cellene som en infusjon i 20 til 30 minutter, etterfulgt av en dose interleukin-2 for å holde anti-MAGE-A3/12-cellene i live og aktive så lenge som mulig. Deltakerne vil også motta filgrastim for å stimulere produksjonen av blodceller.
- Deltakerne vil forbli på sykehuset for å bli overvåket for mulige bivirkninger, og etter løslatelse fra sykehuset vil de ha regelmessige oppfølgingsundersøkelser med blodprøver og avbildningsstudier for å evaluere effektiviteten av behandlingen....
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn
Vi har konstruert en enkelt retroviral vektor som inneholder både alfa- og beta-kjeder av en T-cellereseptor (TCR) som gjenkjenner MAGE-A3/12-tumorantigenet, som kan brukes til å mediere genetisk overføring av denne TCR med høy effektivitet (> 30 %) uten å måtte utføre noe valg.
I ko-kulturer med human leukocyttantigen serotype innenfor HLA-A serotypegruppe (HLA-A2) og MAGE-A3/12 doble positive svulster, utskilte anti-MAGE-A3/12 TCR-transduserte T-celler betydelige mengder interferon (IFN)- gamma med høy spesifisitet.
Mål:
Primære mål:
- Bestem om administrering av anti-MAGE-A3/12-konstruerte perifere blodlymfocytter og aldesleukin til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoid-depleterende preparativt regime, vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3/12-antigenet.
- Bestem toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet
Sekundære mål:
- Bestem in vivo-overlevelsen av TCR-gen-konstruerte celler.
Kvalifisering:
Pasienter som er humant leukocyttantigen (HLA)-A*0201 positive og 18 år eller eldre må ha:
- metastatisk kreft hvis svulster uttrykker MAGE-A3/12-antigenet;
- tidligere mottatt og har vært en ikke-responder på eller gjentatt etter standardbehandling for metastatisk sykdom;
Pasienter har kanskje ikke:
-Kontraindikasjoner for høydose aldesleukinadministrasjon.
Design:
PBMC oppnådd ved leukaferese (omtrent 10^10) celler) vil bli dyrket i nærvær av anti-CD3 (OKT3) og aldesleukin for å stimulere T-cellevekst.
Transduksjon initieres ved eksponering av omtrent 10^7 til 5 X 10^8 celler for retroviral vektorsupernatant som inneholder anti-MAGE-A3/12 TCR-genene.
Studien vil begynne med å evaluere sikkerheten til to celleområder, 5 x 10^9 - 3 x 10^10, og større enn 3 x 10^10- 1 x 10^11 på en standard fase I doseeskaleringsmåte ved hjelp av en 3+3 design. Når denne sikkerheten er bekreftet, vil pasienter bli registrert i fase 2-delen av studien med opptil 1 x 10^11 celler. I fase 2-delen vil pasienter legges inn i to kohorter basert på histologi: kohort 1 vil inkludere pasienter med metastatisk melanom eller nyrecellekreft; Kohort 2 vil inkludere pasienter med andre typer metastatisk kreft.
Pasienter vil motta et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av ex vivo tumorreaktive, TCR-gentransduserte perifere mononukleære blodceller (PBMC) pluss intravenøst (IV) aldesleukin (720,00 kg) )8 timer for maksimalt 15 doser).
Pasientene vil gjennomgå fullstendig evaluering av svulsten med fysisk undersøkelse, computertomografi (CT) av bryst, mage og bekken og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uker etter behandling. Hvis pasienten har stabil sykdom (SD) eller tumorkrymping, vil gjentatte fullstendige evalueringer utføres hver 1-3 måned. Etter det første året vil pasienter som fortsetter å svare, fortsette å bli fulgt med denne evalueringen hver 3.-4. måned inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.
For hvert av de 2 strataene som er evaluert i fase 2-delen, vil studien bli utført ved å bruke et fase II-optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. For hver av disse to delene av studien, hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som ble registrert har en klinisk respons, vil akkumulering fortsette til totalt 41 evaluerbare pasienter har blitt registrert i det stratumet.
For begge lagene vil målet være å bestemme om kombinasjonen av høydose aldesleukin, lymfocyttdepleterende kjemoterapi og anti-MAGE-A3/12 TCR-genkonstruerte lymfocytter er i stand til å assosieres med en klinisk responsrate som kan utelukke 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskjeden 20 % delvis respons (PR) + fullstendig respons (CR) rate (p1=0,20).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3/12 vurdert ved en av følgende metoder: revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) på tumorvev definert som 30 000 kopier av MAGE-A3/12 per 106 GAPDH-kopier, eller ved immunhistokjemi av resekert vev definert som 10 % eller mer av cellene som er 2-3+, eller serumantistoff som er reaktivt med MAGE-A3/12. Metastatisk kreftdiagnose vil bli bekreftet av Laboratory of Pathology ved National Cancer Institute (NCI).
Pasienter med melanom eller nyrecellekreft må tidligere ha fått høydose aldesleukin og enten ha vært non-respondere (progressiv sykdom) eller ha residivert. Pasienter med andre histologier må tidligere ha mottatt minst én systemisk standardbehandling (eller effektive kjemoterapiregimer) for metastatisk sykdom, hvis kjent for å være effektive for den sykdommen, og enten ha vært ikke-responderende (progressiv sykdom) eller har gjentatt seg.
Større enn eller lik 18 år.
Villig til å signere en varig fullmakt
Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke
Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
Forventet levetid på mer enn tre måneder.
Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon i fire måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet.
Pasienter må være positive for humant leukocyttantigen (HLA)-A*0201
Serologi:
- Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og dermed være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
- Seronegativ for hepatitt B antigen og hepatitt C antistoff med mindre antigen negativ.
Hematologi:
- Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim.
- Hvite blodlegemer (WBC) (> 3000/mm^3).
- Blodplateantall større enn 100 000/mm^3.
- Hemoglobin større enn 8,0 g/dl.
Kjemi:
- Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) mindre eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense.
- Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dl.
- Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.
Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientenes toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (unntatt toksisiteter som alopecia eller vitiligo).
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av den forberedende kjemoterapien på fosteret eller spedbarnet.
Aktive systemiske infeksjoner, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet, hjerteinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesykdom.
Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
Samtidig systemisk steroidbehandling
Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer
Enhver pasient som er kjent for å ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn eller lik 45 %.
Dokumentert LVEF på mindre enn eller lik 45 % testet hos pasienter med:
- Anamnese med iskemisk hjertesykdom, brystsmerter eller klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk
- Alder over eller lik 60 år
Dokumentert forsert ekspiratorisk volum 1 (FEV1) mindre enn eller lik 60 % spådd testet hos pasienter med:
- En langvarig historie med sigarettrøyking (20 pk/år med røyking i løpet av de siste 2 årene).
- Symptomer på respiratorisk dysfunksjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Syklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) Aldesleukin: 720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transduserte autologe perifere blodlymfocytter: Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager. Merknad for fase I: Studien vil begynne med å evaluere sikkerheten til to celleområder, 5x10^9-3x10^10, og større enn 3x10^10-1x10^11 på en standard fase I-doseeskaleringsmåte ved bruk av en 3+3 design. |
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transduserte autologe perifere blodlymfocytter
720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser
Andre navn:
60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) over 1 time.
25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
|
|
Eksperimentell: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Syklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) Aldesleukin: 720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transduserte autologe perifere blodlymfocytter: Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager. Merknad for fase I: Studien vil begynne med å evaluere sikkerheten til to celleområder, 5x10^9-3x10^10, og større enn 3x10^10-1x10^11 på en standard fase I-doseeskaleringsmåte ved bruk av en 3+3 design. |
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transduserte autologe perifere blodlymfocytter
720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser
Andre navn:
60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) over 1 time.
25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
|
|
Eksperimentell: Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, melanom, RCC Syklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) Aldesleukin: 720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transduserte autologe perifere blodlymfocytter: Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager. Merknad for fase II:pasienter vil bli lagt inn i to kohorter basert på histologi:kohort 1 vil inkludere pasienter med metastatisk melanom eller nyrecellekreft; Kohort 2 vil inkludere pasienter med andre typer metastatisk kreft. |
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transduserte autologe perifere blodlymfocytter
720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser
Andre navn:
60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) over 1 time.
25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
|
|
Eksperimentell: Ph II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Annen kreft Syklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) Aldesleukin: 720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transduserte autologe perifere blodlymfocytter: Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager. Merknad for fase II:pasienter vil bli lagt inn i to kohorter basert på histologi:kohort 1 vil inkludere pasienter med metastatisk melanom eller nyrecellekreft; Kohort 2 vil inkludere pasienter med andre typer metastatisk kreft. |
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transduserte autologe perifere blodlymfocytter
720 000 IE/kg hver 8. time for maksimalt 15 doser
Andre navn:
60 mg/kg/dag x 2 dager intravenøst (IV) over 1 time.
25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Giftighetsprofil
Tidsramme: 2 år
|
Her er antall deltakere med uønskede hendelser.
For en detaljert liste over uønskede hendelser, se uønskede hendelser-modulen.
|
2 år
|
|
Klinisk tumorregresjon (komplett respons (CR) + delvis respons (PR)) hos pasienter med metastatisk kreft
Tidsramme: 2 år
|
Tumorregresjonsrespons vurderes av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Fullstendig respons (CR) er en forsvinning av alle mållesjoner.
Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjoner med utgangspunkt i summen LD som referanse.
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer etter histologisk type
- Urologiske neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Nyresykdommer
- Urologiske sykdommer
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neoplastiske prosesser
- Nevroendokrine svulster
- Nevi og melanomer
- Neoplasmer
- Nyre-neoplasmer
- Neoplasma Metastase
- Melanom
- Neoplasmer, Second Primær
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
Andre studie-ID-numre
- 110062
- 11-C-0062
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Metastatisk kreft
-
I-Mab Biopharma Co. Ltd.Ikke lenger tilgjengeligSolid Tumor Metastatic Cancer Advanced Cancer
-
AmgenAktiv, ikke rekrutterendeKRAS p, G12c Mutated /Advanced Metastatic NSCLCFinland, Forente stater, Canada, Belgia, Spania, Korea, Republikken, Nederland, Storbritannia, Australia, Danmark, Ungarn, Sverige, Taiwan, Hellas, Den russiske føderasjonen, Sveits, Frankrike, Italia, Japan, Polen, Brasil, Tyskland, ...