Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

MAGE-A3/12-metastaattisen syövän hoito anti-MAGE-A3/12 TCR-geenin muokatuilla lymfosyyteillä

tiistai 6. lokakuuta 2015 päivittänyt: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Vaiheen I/II tutkimus metastaattisesta syövästä, joka ilmentää MAGE-A3/12:ta, käyttämällä lymfooddepleting-hoitoa, jota seuraa anti-MAGE-A3/12 TCR-geenimuokattujen lymfosyyttien infuusio

Tausta:

- MAGE-A3/12 on proteiinityyppi, jota esiintyy yleisesti tietyntyyppisissä syöpäsoluissa, erityisesti etäpesäkkeessä. Tutkijat ovat kehittäneet prosessin ottaa lymfosyyttejä (valkosoluja) syöpäpotilailta, muokata niitä laboratoriossa kohdentaakseen MAGE-A3/12:ta sisältäviä syöpäsoluja ja palauttaa ne potilaalle auttaakseen hyökkäämään syöpäsoluihin ja tappamaan niitä. Nämä modifioidut valkosolut ovat kokeellinen hoitomuoto, mutta tutkijat ovat kiinnostuneita määrittämään niiden turvallisuuden ja tehokkuuden mahdollisena hoitona syöpiin, joihin liittyy MAGE-A3/12.

Tavoitteet:

- Arvioida anti-MAGE-A3/12-lymfosyyttien turvallisuutta ja tehokkuutta sellaisten metastaattisten syöpien hoidossa, jotka eivät ole reagoineet tavanomaiseen hoitoon.

Kelpoisuus:

- Vähintään 18-vuotiaat henkilöt, joilla on diagnosoitu metastaattinen melanooma, munuaissolusyöpä tai muu metastaattinen syöpä, joka ei ole reagoinut tavanomaiseen hoitoon.

Design:

  • Osallistujat seulotaan täydellisellä sairaushistorialla ja fyysisellä tutkimuksella, samoin kuin veri- ja virtsakokeet, kasvainnäytteet ja kuvantamistutkimukset.
  • Osallistujat saavat leukafereesin tarpeeksi valkosolujen keräämiseksi laboratoriossa modifiointia varten.
  • Seitsemän päivää ennen anti-MAGE-A3/12-hoidon aloittamista osallistujat saavat kemoterapiaa syklofosfamidilla ja fludarabiinilla immuunijärjestelmän tukahduttamiseksi hoitoa varten.
  • Viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen osallistujat saavat anti-MAGE-A3/12-soluja infuusiona 20-30 minuutin ajan, minkä jälkeen annetaan interleukiini-2-annos anti-MAGE-A3/12-solujen pitämiseksi elossa ja aktiivisina. niin pitkään kuin mahdollista. Osallistujat saavat myös filgrastiimia verisolujen tuotannon edistämiseksi.
  • Osallistujat jäävät sairaalaan tarkkailtavaksi mahdollisten sivuvaikutusten varalta, ja sairaalasta vapautumisen jälkeen heille tehdään säännöllisiä seurantatutkimuksia verinäytteillä ja kuvantamistutkimuksilla hoidon tehokkuuden arvioimiseksi....

Tutkimuksen yleiskatsaus

Yksityiskohtainen kuvaus

Tausta

Olemme rakentaneet yhden retrovirusvektorin, joka sisältää sekä MAGE-A3/12-kasvainantigeenin tunnistavan T-solureseptorin (TCR) alfa- että beetaketjut, jota voidaan käyttää välittämään tämän TCR:n geneettistä siirtoa suurella tehokkuudella (> 30). %) ilman valintaa.

Yhteisviljelmissä, joissa oli ihmisen leukosyyttiantigeenin serotyyppiä HLA-A-serotyyppiryhmässä (HLA-A2) ja MAGE-A3/12-kaksoispositiivisissa kasvaimissa, anti-MAGE-A3/12 TCR-transdusoidut T-solut erittivät merkittäviä määriä interferonia (IFN)- gamma korkealla spesifisyydellä.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

  • Selvitä, johtaako anti-MAGE-A3/12-muokattujen perifeerisen veren lymfosyyttien ja aldesleukiinin antaminen potilaille, jotka noudattavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfoideja vähentävää preparatiivista hoito-ohjelmaa, johtaako tuumorin kliinisen regressio potilailla, joilla on metastaattinen syöpä, joka ilmentää MAGE-A3/12-antigeeniä.
  • Määritä tämän hoito-ohjelman toksisuusprofiili

Toissijaiset tavoitteet:

-Määritä TCR-geenimuokattujen solujen eloonjääminen in vivo.

Kelpoisuus:

Potilailla, jotka ovat ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA)-A*0201-positiivisia ja jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, tulee olla:

  • metastaattinen syöpä, jonka kasvaimet ilmentävät MAGE-A3/12-antigeeniä;
  • aiemmin saanut metastaattisen taudin tavanomaista hoitoa ja ei ole reagoinut siihen tai uusiutunut sen jälkeen;

Potilailla ei välttämättä ole:

-vasta-aiheet suurten aldesleukiiniannosten antamiselle.

Design:

Leukafereesillä saatuja PBMC-soluja (noin 10^10) viljellään anti-CD3:n (OKT3) ja aldesleukiinin läsnä ollessa T-solujen kasvun stimuloimiseksi.

Transduktio aloitetaan altistamalla noin 10^7 - 5 x 10^8 solua retrovirusvektorisupernatantille, joka sisältää anti-MAGE-A3/12 TCR -geenejä.

Tutkimus aloitetaan arvioimalla kahden solualueen, 5 x 10^9 - 3 x 10^10 ja yli 3 x 10^10-1 x 10^11, turvallisuutta tavanomaisella vaiheen I annoksen eskalaatiolla käyttäen 3+3 muotoilu. Kun tämä turvallisuus on varmistettu, potilaat otetaan mukaan tutkimuksen vaiheen 2 osaan käyttämällä enintään 1 x 10^11 solua. Vaiheen 2 osassa potilaat jaetaan kahteen kohorttiin histologian perusteella: kohorttiin 1 kuuluvat potilaat, joilla on metastaattinen melanooma tai munuaissolusyöpä; kohorttiin 2 kuuluvat potilaat, joilla on muun tyyppistä metastaattista syöpää.

Potilaat saavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, minkä jälkeen annetaan suonensisäinen infuusio ex vivo kasvainreaktiivisia, TCR-geenillä transdusoituja perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC) sekä suonensisäistä (IV) aldesleukiinia (720 000 q IU) )8 tuntia enintään 15 annokselle).

Potilaille tehdään täydellinen kasvainarviointi fyysisellä tutkimuksella, rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografialla (CT) ja kliinisen laboratorion arvioinnilla neljästä kuuteen viikkoa hoidon jälkeen. Jos potilaalla on vakaa sairaus (SD) tai kasvain kutistuu, toistetaan täydelliset arvioinnit 1-3 kuukauden välein. Ensimmäisen vuoden jälkeen potilaita, jotka jatkavat vastetta, seurataan tällä arvioinnilla 3–4 kuukauden välein, kunnes tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit täyttyvät.

Jokaiselle kahdelle vaiheen 2 osassa arvioidusta kerroksesta tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua, johon otetaan aluksi 21 arvioitavaa potilasta. Jos 0 tai 1 potilaalla 21 potilaasta kokee kliinisen vasteen kummassakin näistä kahdesta tutkimuksen osa-alueesta, uusia potilaita ei oteta mukaan, mutta jos kahdella tai useammalla ensimmäisestä 21:stä arvioitavasta potilaasta on kliininen vaste, kertymä jatketaan, kunnes yhteensä 41 arvioitavaa potilasta on otettu kyseiseen ryhmään.

Molemmille kerroksille tavoitteena on määrittää, voidaanko suuriannoksisen aldesleukiinin, lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian ja anti-MAGE-A3/12 TCR-geenimuokattujen lymfosyyttien yhdistelmä yhdistää kliiniseen vasteprosenttiin, joka sulkee pois 5 % (p0=0,05) vaatimattoman 20 %:n osittaisen vasteen (PR) + täydellisen vasteen (CR) puolesta (p1=0,20).

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

9

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

14 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

  • SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Metastaattinen syöpä, joka ilmentää MAGE-A3/12:ta, arvioituna jollakin seuraavista menetelmistä: käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (RT-PCR) kasvainkudoksessa, joka määritellään 30 000 kopioksi MAGE-A3/12:ta 106 GAPDH-kopiota kohti tai immunohistokemian perusteella resektoitu kudos, joka määritellään 10 % tai enemmän soluista, jotka ovat 2-3+, tai seerumin vasta-aine, joka reagoi MAGE-A3/12:n kanssa. Metastaattisen syövän diagnoosin vahvistaa National Cancer Instituten (NCI) patologinen laboratorio.

Potilaiden, joilla on melanooma tai munuaissyöpä, on täytynyt olla aiemmin saaneet suuria annoksia aldesleukiinia ja he ovat joko reagoimattomia (progressiivinen sairaus) tai ovat uusiutuneet. Potilaiden, joilla on muu histologia, on täytynyt olla aiemmin saanut vähintään yhtä systeemistä standardihoitoa (tai tehokasta pelastavaa kemoterapiahoitoa) metastaattisen taudin vuoksi, jos sen tiedetään olevan tehokas kyseiseen sairauteen, ja he ovat joko reagoimattomia (progressiivinen sairaus) tai ovat uusiutuneet.

Yli tai yhtä suuri kuin 18 vuoden ikä.

Haluan allekirjoittaa kestävän valtakirjan

Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen asiakirjan

Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila ​​0 tai 1.

Elinajanodote yli kolme kuukautta.

Molempien sukupuolten potilaiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä neljän kuukauden ajan valmistelevan hoito-ohjelman saamisen jälkeen.

Potilaiden tulee olla ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA)-A*0201-positiivisia

Serologia:

  • Seronegatiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikompetenssi, joten he voivat olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
  • Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja hepatiitti C -vasta-aineelle, ellei antigeeninegatiivinen.

Hematologia:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea.
  • Valkosolut (WBC) (> 3000/mm^3).
  • Verihiutalemäärä yli 100 000/mm^3.
  • Hemoglobiini yli 8,0 g/dl.

Kemia:

  • Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja.
  • Seerumin kreatiniini on enintään 1,6 mg/dl.
  • Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl.

Yli neljä viikkoa on kulunut kaikista aikaisemmista systeemisestä hoidosta silloin, kun potilas saa valmistelevaa hoitoa, ja potilaiden toksisuuden on oltava toipunut 1. asteeseen tai sitä pienemmäksi (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo).

POISTAMISKRITEERIT:

Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät preparatiivisen kemoterapian mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.

Aktiiviset systeemiset infektiot, hyytymishäiriöt tai muut vakavat sydän- ja verisuoni-, hengitys- tai immuunijärjestelmän sairaudet, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriöt, obstruktiivinen tai rajoittava keuhkosairaus.

Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).

Samanaikaiset opportunistiset infektiot (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. Potilaat, joilla on heikentynyt immuunikyky, voivat olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille).

Samanaikainen systeeminen steroidihoito

Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.

Aiempi sepelvaltimon revaskularisaatio tai iskeemiset oireet

Jokainen potilas, jolla tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle tai yhtä suuri kuin 45 %.

Dokumentoitu LVEF on alle tai yhtä suuri kuin 45 % testattu potilailla, joilla on:

  • Aiempi iskeeminen sydänsairaus, rintakipu tai kliinisesti merkittävä eteis- ja/tai kammiorytmihäiriö, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: eteisvärinä, kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos
  • Ikä yli tai yhtä suuri kuin 60 vuotta

Dokumentoitu pakotettu uloshengitystilavuus 1 (FEV1) pienempi tai yhtä suuri kuin 60 % ennustetusta testattuna potilailla, joilla on:

  • Pitkäaikainen tupakointihistoria (20 pk/polttovuosi viimeisen 2 vuoden aikana).
  • Hengityshäiriön oireet

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9

Syklofosfamidi: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk suonensisäisesti (IV)

Aldesleukiini: 720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annosta

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transdusoidut autologiset perifeerisen veren lymfosyytit:

Fludarabiini: 25 mg/m^2/vrk suonensisäinen selkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.

Huomautus vaiheesta I: Tutkimus aloitetaan arvioimalla kahden solualueen, 5x10^9-3x10^10 ja suurempi kuin 3x10^10-1x10^11, turvallisuus tavanomaisella vaiheen I annoksen eskalaatiolla käyttäen 3+3. design.

720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annoksella
Muut nimet:
  • IL-2
60 mg/kg/vrk x 2 päivää suonensisäisesti (IV) 1 tunnin ajan.
25 mg/m^2/vrk suonensisäinen reppuselkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.
Kokeellinen: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10

Syklofosfamidi: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk suonensisäisesti (IV)

Aldesleukiini: 720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annosta

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transdusoidut autologiset perifeerisen veren lymfosyytit:

Fludarabiini: 25 mg/m^2/vrk suonensisäinen selkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.

Huomautus vaiheesta I: Tutkimus aloitetaan arvioimalla kahden solualueen, 5x10^9-3x10^10 ja suurempi kuin 3x10^10-1x10^11, turvallisuus tavanomaisella vaiheen I annoksen eskalaatiolla käyttäen 3+3. design.

720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annoksella
Muut nimet:
  • IL-2
60 mg/kg/vrk x 2 päivää suonensisäisesti (IV) 1 tunnin ajan.
25 mg/m^2/vrk suonensisäinen reppuselkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.
Kokeellinen: Ph II: Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2

Vaihe II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, melanooma, RCC

Syklofosfamidi: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk suonensisäisesti (IV)

Aldesleukiini: 720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annosta

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transdusoidut autologiset perifeerisen veren lymfosyytit:

Fludarabiini: 25 mg/m^2/vrk suonensisäinen selkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.

Huomautus vaiheesta II: potilaat jaetaan kahteen kohorttiin histologian perusteella: kohorttiin 1 kuuluvat potilaat, joilla on metastaattinen melanooma tai munuaissolusyöpä; kohorttiin 2 kuuluvat potilaat, joilla on muun tyyppistä metastaattista syöpää.

720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annoksella
Muut nimet:
  • IL-2
60 mg/kg/vrk x 2 päivää suonensisäisesti (IV) 1 tunnin ajan.
25 mg/m^2/vrk suonensisäinen reppuselkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.
Kokeellinen: Ph II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD

Vaihe II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 muu syöpä

Syklofosfamidi: 60 mg/kg/vrk x 2 vrk suonensisäisesti (IV)

Aldesleukiini: 720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annosta

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) transdusoidut autologiset perifeerisen veren lymfosyytit:

Fludarabiini: 25 mg/m^2/vrk suonensisäinen selkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.

Huomautus vaiheesta II: potilaat jaetaan kahteen kohorttiin histologian perusteella: kohorttiin 1 kuuluvat potilaat, joilla on metastaattinen melanooma tai munuaissolusyöpä; kohorttiin 2 kuuluvat potilaat, joilla on muun tyyppistä metastaattista syöpää.

720 000 IU/kg 8 tunnin välein enintään 15 annoksella
Muut nimet:
  • IL-2
60 mg/kg/vrk x 2 päivää suonensisäisesti (IV) 1 tunnin ajan.
25 mg/m^2/vrk suonensisäinen reppuselkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Myrkyllisyysprofiili
Aikaikkuna: 2 vuotta
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä. Yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista on haittatapahtumamoduulissa.
2 vuotta
Kliininen kasvaimen regressio (täydellinen vaste (CR) + osittainen vaste (PR)) potilailla, joilla on metastaattinen syöpä
Aikaikkuna: 2 vuotta
Tuumorin regressiovaste arvioidaan Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerillä. Täydellinen vaste (CR) tarkoittaa kaikkien kohdevaurioiden häviämistä. Osittainen vaste (PR) on vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden pisimmän halkaisijan (LD) summassa, kun otetaan huomioon perussumma LD.
2 vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Keskiviikko 1. joulukuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. joulukuuta 2012

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. joulukuuta 2012

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 7. tammikuuta 2011

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 7. tammikuuta 2011

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 10. tammikuuta 2011

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Keskiviikko 28. lokakuuta 2015

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 6. lokakuuta 2015

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. lokakuuta 2015

Lisää tietoa

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa