항-MAGE-A3/12 TCR-유전자 조작 림프구를 사용한 MAGE-A3/12 전이성 암 치료
림프 고갈 컨디셔닝 후 항-MAGE-A3/12 TCR-유전자 조작 림프구 주입을 사용하여 MAGE-A3/12를 발현하는 전이성 암의 I/II상 연구
배경:
- MAGE-A3/12는 특정 유형의 암세포, 특히 전이성 암에서 흔히 발견되는 단백질 유형입니다. 연구자들은 암 환자에게서 림프구(백혈구)를 채취하여 MAGE-A3/12를 포함하는 암세포를 표적으로 삼도록 실험실에서 수정한 다음 암세포를 공격하고 죽이는 데 도움이 되도록 환자에게 돌려주는 과정을 개발했습니다. 이 변형된 백혈구는 실험적 치료법이지만 연구자들은 MAGE-A3/12와 관련된 암에 대한 가능한 치료법으로서 안전성과 유효성을 결정하는 데 관심이 있습니다.
목표:
- 표준 치료에 반응하지 않는 전이성 암 치료로서 항-MAGE-A3/12 림프구의 안전성과 유효성을 평가합니다.
적임:
- 전이성 흑색종, 신세포암 또는 표준 치료에 반응하지 않는 다른 유형의 전이성 암으로 진단받은 18세 이상의 개인.
설계:
- 참가자는 전체 병력 및 신체 검사, 혈액 및 소변 검사, 종양 샘플 및 이미징 연구를 통해 선별됩니다.
- 참가자는 실험실에서 수정을 위해 충분한 백혈구를 수집하기 위해 백혈구 성분채집술을 받게 됩니다.
- 항-MAGE-A3/12 치료 시작 7일 전에 참가자는 치료에 대비하여 면역 체계를 억제하기 위해 시클로포스파미드 및 플루다라빈을 사용한 화학 요법을 받게 됩니다.
- 화학 요법의 마지막 투여 후 참가자는 20~30분 동안 항-MAGE-A3/12 세포를 주입한 다음 항-MAGE-A3/12 세포를 살아 있고 활동적으로 유지하기 위해 인터루킨-2 용량을 투여받습니다. 가능한 한 오랫동안. 참가자는 또한 혈액 세포 생산을 장려하기 위해 filgrastim을 받게됩니다.
- 참가자는 가능한 부작용에 대해 모니터링하기 위해 병원에 남아 있으며, 병원에서 퇴원한 후 치료의 효과를 평가하기 위해 혈액 샘플 및 이미징 연구로 정기적인 후속 검사를 받게 됩니다....
연구 개요
상태
상세 설명
배경
우리는 고효율(>30 %) 선택을 수행할 필요가 없습니다.
HLA-A 혈청형 그룹(HLA-A2) 및 MAGE-A3/12 이중 양성 종양 내의 인간 백혈구 항원 혈청형과의 공동 배양에서 항-MAGE-A3/12 TCR 형질도입 T 세포는 상당한 양의 인터페론(IFN)- 특이성이 높은 감마.
목표:
주요 목표:
- 항-MAGE-A3/12 조작된 말초 혈액 림프구 및 알데스류킨을 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 투여하면 MAGE-A3/12 항원을 발현하는 전이성 암 환자에서 임상적 종양 퇴행이 발생하는지 확인합니다.
- 이 치료 요법의 독성 프로필 결정
보조 목표:
- TCR 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.
적임:
인간 백혈구 항원(HLA)-A*0201 양성이고 18세 이상인 환자는 다음을 충족해야 합니다.
- 종양이 MAGE-A3/12 항원을 발현하는 전이성 암;
- 이전에 전이성 질환에 대한 표준 치료를 받았고 무반응자이거나 재발한 경우;
환자는 다음이 없을 수 있습니다.
- 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.
설계:
백혈구성분채집술로 얻은 PBMC(약 10^10 세포)는 T 세포 성장을 자극하기 위해 항-CD3(OKT3) 및 알데스류킨의 존재 하에서 배양됩니다.
변환은 항-MAGE-A3/12 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스 벡터 상층액에 약 10^7 ~ 5 X 10^8 세포를 노출함으로써 시작됩니다.
이 연구는 5 x 10^9 - 3 x 10^10 및 3 x 10^10- 1 x 10^11 이상의 두 가지 세포 범위의 안전성을 평가하는 것으로 시작됩니다. 3+3 디자인. 이 안전성이 확인되면 환자는 최대 1 x 10^11 세포를 사용하는 시험의 2상 부분에 등록됩니다. 2상 부분에서 환자는 조직학을 기반으로 2개의 코호트로 분류됩니다. 코호트 1에는 전이성 흑색종 또는 신세포암 환자가 포함됩니다. 코호트 2에는 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함될 것입니다.
환자는 사이클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성 TCR 유전자 형질도입 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 정맥(IV) 알데스류킨(720,000 IU/kg 매 (q ) 최대 15회 용량의 경우 8시간).
환자는 치료 4주에서 6주 후에 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다. 환자가 안정적인 질병(SD) 또는 종양 수축을 보이는 경우, 반복적인 전체 평가는 1-3개월마다 수행됩니다. 1년 후, 반응을 지속하는 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 3-4개월마다 이 평가를 계속 추적할 것입니다.
2상 부분에서 평가된 2개의 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 디자인을 사용하여 수행됩니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
두 계층 모두에 대해 목표는 고용량 알데스루킨, 림프구 고갈 화학요법 및 항-MAGE-A3/12 TCR 유전자 조작 림프구의 조합이 5를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 완만한 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응(CR) 비율(p1=0.20)에 찬성하는 %(p0=0.05).
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
다음 방법 중 하나로 평가할 때 MAGE-A3/12를 발현하는 전이성 암: GAPDH 106카피당 MAGE-A3/12 30,000카피로 정의되는 종양 조직에 대한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 세포의 10% 이상이 2-3+인 것으로 정의된 절제된 조직, 또는 MAGE-A3/12와 반응하는 혈청 항체. 전이성 암 진단은 국립 암 연구소(NCI)의 병리학 실험실에서 확인할 것입니다.
흑색종 또는 신세포암 환자는 이전에 고용량 알데스류킨을 투여받았고 무반응자(진행성 질환)이거나 재발한 적이 있어야 합니다. 다른 조직학을 가진 환자는 전이성 질환에 대해 효과적인 것으로 알려진 경우 이전에 적어도 하나의 전신 표준 치료(또는 효과적인 구제 화학요법)를 받았고 무반응자(진행성 질환)이거나 재발한 적이 있어야 합니다.
18세 이상.
내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
사전 동의 문서를 이해하고 서명할 수 있습니다.
ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 0 또는 1의 임상 수행 상태.
수명이 3개월 이상입니다.
남녀 환자 모두 예비 요법을 받은 후 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
환자는 인간 백혈구 항원(HLA)-A*0201 양성이어야 합니다.
혈청학:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 양성인 환자는 면역 능력이 감소할 수 있으므로 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약합니다.)
- 항원 음성이 아닌 한 B형 간염 항원 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다.
혈액학:
- 필그라스팀의 지원 없이 절대 호중구 수가 1000/mm^3보다 큽니다.
- 백혈구(WBC)(> 3000/mm^3).
- 혈소판 수가 100,000/mm^3보다 큽니다.
- 8.0g/dl 이상의 헤모글로빈.
화학:
- 정상 상한치의 2.5배 이하인 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT)/아스파르테이트 아미노전이효소(AST).
- 혈청 크레아티닌 1.6 mg/dl 이하.
- 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 1.5 mg/dl 이하입니다.
환자가 예비 요법을 받는 시점에 전신 요법을 받은 지 4주 이상이 경과하고 환자의 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성은 제외).
제외 기준:
태아 또는 유아에 대한 예비 화학 요법의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
활성 전신 감염, 응고 장애 또는 심혈관, 호흡기 또는 면역 체계의 기타 주요 의학적 질병, 심근 경색, 심장 부정맥, 폐쇄성 또는 제한성 폐 질환.
모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
동시 전신 스테로이드 요법
이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상의 병력
좌심실 박출률(LVEF)이 45% 이하인 것으로 알려진 모든 환자.
다음과 같은 환자에서 테스트한 45% 이하의 기록된 LVEF:
- 허혈성 심장 질환, 흉통 또는 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 차단을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 심방 및/또는 심실 부정맥의 병력
- 만 60세 이상
문서화된 강제 호기량 1(FEV1)이 다음 환자에서 테스트된 예측치 60% 이하입니다.
- 장기간의 흡연 이력(지난 2년 동안 20pk/년 흡연).
- 호흡 기능 장애의 증상
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
시클로포스파미드 : 60 mg/kg/일 x 2일 정맥주사(IV) 알데스류킨 : 8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여 PG13-MAGE-A3 TCR9W11(항-MAGE-A3/12 TCR) 형질도입된 자가 말초 혈액 림프구: 플루다라빈 : 5일 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기 백)를 30분 이상 투여합니다. 1상에 대한 참고 사항: 이 연구는 3+3을 사용하여 표준 1상 용량 증량 방식으로 5x10^9-3x10^10 및 3x10^10-1x10^11 이상의 두 가지 세포 범위의 안전성을 평가하는 것으로 시작됩니다. 설계. |
8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여
다른 이름들:
60mg/kg/일 x 2일 1시간 동안 정맥 주사(IV).
5일 동안 30분 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB 정맥 주사.
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실험적: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
시클로포스파미드 : 60 mg/kg/일 x 2일 정맥주사(IV) 알데스류킨 : 8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여 PG13-MAGE-A3 TCR9W11(항-MAGE-A3/12 TCR) 형질도입된 자가 말초 혈액 림프구: 플루다라빈 : 5일 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기 백)를 30분 이상 투여합니다. 1상에 대한 참고 사항: 이 연구는 3+3을 사용하여 표준 1상 용량 증량 방식으로 5x10^9-3x10^10 및 3x10^10-1x10^11 이상의 두 가지 세포 범위의 안전성을 평가하는 것으로 시작됩니다. 설계. |
8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여
다른 이름들:
60mg/kg/일 x 2일 1시간 동안 정맥 주사(IV).
5일 동안 30분 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB 정맥 주사.
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실험적: Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
2상: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, 흑색종, RCC 시클로포스파미드 : 60 mg/kg/일 x 2일 정맥주사(IV) 알데스류킨 : 8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여 PG13-MAGE-A3 TCR9W11(항-MAGE-A3/12 TCR) 형질도입된 자가 말초 혈액 림프구: 플루다라빈 : 5일 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기 백)를 30분 이상 투여합니다. II기에 대한 참고 사항: 환자는 조직학에 따라 두 개의 코호트로 분류됩니다. 코호트 1에는 전이성 흑색종 또는 신세포암 환자가 포함됩니다. 코호트 2에는 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함될 것입니다. |
8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여
다른 이름들:
60mg/kg/일 x 2일 1시간 동안 정맥 주사(IV).
5일 동안 30분 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB 정맥 주사.
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실험적: Ph II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
2상: 항-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 기타 암 시클로포스파미드 : 60 mg/kg/일 x 2일 정맥주사(IV) 알데스류킨 : 8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여 PG13-MAGE-A3 TCR9W11(항-MAGE-A3/12 TCR) 형질도입된 자가 말초 혈액 림프구: 플루다라빈 : 5일 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기 백)를 30분 이상 투여합니다. II기에 대한 참고 사항: 환자는 조직학에 따라 두 개의 코호트로 분류됩니다. 코호트 1에는 전이성 흑색종 또는 신세포암 환자가 포함됩니다. 코호트 2에는 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함될 것입니다. |
8시간마다 720,000 IU/kg, 최대 15회 투여
다른 이름들:
60mg/kg/일 x 2일 1시간 동안 정맥 주사(IV).
5일 동안 30분 동안 매일 25mg/m^2/일 IVPB 정맥 주사.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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독성 프로필
기간: 2 년
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부작용이 있는 참가자 수는 다음과 같습니다.
부작용의 자세한 목록은 부작용 모듈을 참조하십시오.
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2 년
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전이성 암 환자의 임상적 종양 퇴행(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))
기간: 2 년
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종양 퇴행 반응은 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 평가됩니다.
완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
부분 반응(PR)은 기준선 합계 LD를 기준으로 삼는 표적 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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연구 완료 (실제)
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마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 110062
- 11-C-0062
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