Лечение метастатического рака MAGE-A3/12 с помощью анти-MAGE-A3/12 TCR-инженерных лимфоцитов
Фаза I/II исследования метастатического рака, который экспрессирует MAGE-A3/12, с использованием лимфоистощающего кондиционирования с последующей инфузией анти-MAGE-A3/12 TCR-генно-инженерных лимфоцитов
Фон:
- MAGE-A3/12 представляет собой тип белка, обычно встречающийся в некоторых типах раковых клеток, особенно при метастатическом раке. Исследователи разработали процесс, позволяющий брать лимфоциты (лейкоциты) у больных раком, модифицировать их в лаборатории для нацеливания на раковые клетки, содержащие MAGE-A3/12, и возвращать их пациенту, чтобы помочь атаковать и убить раковые клетки. Эти модифицированные лейкоциты являются экспериментальным средством лечения, но исследователи заинтересованы в определении их безопасности и эффективности в качестве возможного лечения рака, связанного с MAGE-A3/12.
Цели:
- Оценить безопасность и эффективность анти-MAGE-A3/12-лимфоцитов для лечения метастатического рака, не отвечающего на стандартное лечение.
Право на участие:
- Лица в возрасте от 18 лет, у которых диагностирована метастатическая меланома, почечно-клеточный рак или другой тип метастатического рака, не отвечающий на стандартное лечение.
Дизайн:
- Участники будут проверены с полным медицинским анамнезом и физическим осмотром, а также анализами крови и мочи, образцами опухоли и визуализирующими исследованиями.
- У участников будет лейкаферез для сбора достаточного количества лейкоцитов для модификации в лаборатории.
- За семь дней до начала лечения анти-MAGE-A3/12 участники пройдут химиотерапию циклофосфамидом и флударабином для подавления иммунной системы в рамках подготовки к лечению.
- После последней дозы химиотерапии участники получат клетки анти-MAGE-A3/12 в виде инфузии в течение 20–30 минут, а затем дозу интерлейкина-2, чтобы сохранить клетки анти-MAGE-A3/12 живыми и активными. как можно дольше. Участники также получат филграстим, чтобы стимулировать производство клеток крови.
- Участники останутся в больнице для наблюдения за возможными побочными эффектами, а после выписки из больницы будут проходить регулярные последующие обследования с образцами крови и визуализирующими исследованиями для оценки эффективности лечения....
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Фон
Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, содержащий как альфа-, так и бета-цепи Т-клеточного рецептора (TCR), распознающего опухолевой антиген MAGE-A3/12, который можно использовать для генетического переноса этого TCR с высокой эффективностью (> 30 %) без необходимости выполнять какой-либо выбор.
В совместных культурах с человеческим серотипом лейкоцитарного антигена в группе серотипа HLA-A (HLA-A2) и двойными положительными опухолями MAGE-A3/12 Т-клетки, трансдуцированные анти-MAGE-A3/12 TCR, секретировали значительные количества интерферона (IFN). гамма с высокой специфичностью.
Цели:
Основные цели:
- Определите, приведет ли введение анти-MAGE-A3/12 сконструированных лимфоцитов периферической крови и альдеслейкина пациентам после немиелоабляционного, но лимфоидного подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, который экспрессирует антиген MAGE-A3/12.
- Определить профиль токсичности этой схемы лечения
Второстепенные цели:
-Определить выживаемость in vivo клеток, сконструированных с помощью гена TCR.
Право на участие:
Пациенты с положительным результатом на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*0201 в возрасте 18 лет и старше должны иметь:
- метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген MAGE-A3/12;
- ранее получали и не реагировали на стандартное лечение метастатического заболевания или рецидивировали после него;
У пациентов может отсутствовать:
- противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.
Дизайн:
PBMC, полученные с помощью лейкафереза (приблизительно 10^10) клеток), будут культивировать в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
Трансдукцию инициируют путем воздействия на приблизительно от 10 7 до 5 X 10 8 клеток супернатанта ретровирусного вектора, содержащего гены анти-MAGE-A3/12 TCR.
Исследование начнется с оценки безопасности двух диапазонов клеток, 5 x 10 ^ 9 - 3 x 10 ^ 10 и более 3 x 10 ^ 10 - 1 x 10 ^ 11 в стандартном режиме повышения дозы в фазе I с использованием 3+3 дизайн. Как только эта безопасность будет подтверждена, пациенты будут включены во вторую фазу исследования с использованием до 1 x 10^11 клеток. На этапе 2 пациенты будут разделены на две группы на основе гистологического исследования: группа 1 будет включать пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком; когорта 2 будет включать пациентов с другими типами метастатического рака.
Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием ex vivo опухолереактивных мононуклеарных клеток периферической крови, трансдуцированных геном TCR (PBMC), плюс внутривенное (в/в) введение альдеслейкина (720 000 МЕ/кг каждые (q) )8 ч для максимум 15 доз).
Пациенты будут проходить полную оценку опухоли с физическим осмотром, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и клинической лабораторной оценкой через четыре-шесть недель после лечения. Если у пациента стабильное заболевание (SD) или опухоль уменьшилась, повторные полные оценки будут проводиться каждые 1-3 месяца. После первого года пациенты, продолжающие реагировать, будут продолжать наблюдаться с этой оценкой каждые 3-4 месяца до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
Для каждой из 2 групп, оцениваемых в рамках фазы 2, исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II, в который первоначально будет включен 21 пациент, поддающийся оценке. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
Для обоих слоев цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, и анти-MAGE-A3/12 TCR-генных инженерных лимфоцитов быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5 % (p0 = 0,05) в пользу умеренной частоты частичного ответа (PR) 20% + полного ответа (CR) (p1 = 0,20).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Метастатический рак, который экспрессирует MAGE-A3/12, оценивается одним из следующих методов: полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) на опухолевой ткани, определяемой как 30 000 копий MAGE-A3/12 на 106 копий GAPDH, или с помощью иммуногистохимии резецированная ткань определяется как 10% или более клеток, имеющих 2-3+, или сывороточные антитела, реагирующие с MAGE-A3/12. Диагноз метастатического рака будет подтвержден Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
Пациенты с меланомой или почечно-клеточным раком должны были ранее получать высокие дозы альдеслейкина и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив. Пациенты с другими гистологическими вариантами должны ранее получать по крайней мере одну стандартную системную помощь (или эффективные режимы химиотерапии спасения) по поводу метастатического заболевания, если известно, что они эффективны для этого заболевания, и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
Возраст больше или равен 18 годам.
Готов подписать доверенность на длительный срок
Способен понять и подписать документ об информированном согласии
Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев.
Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима.
Пациенты должны быть положительными по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)-A*0201.
Серология:
- Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, быть менее восприимчивыми к экспериментальному лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)
- Серонегативен в отношении антигена гепатита В и антител к гепатиту С, если антиген отрицательный.
Гематология:
- Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом.
- Лейкоциты (WBC) (> 3000/мм^3).
- Количество тромбоцитов более 100 000/мм^3.
- Гемоглобин выше 8,0 г/дл.
Химия:
- Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы.
- Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл.
- Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
С момента любой предшествующей системной терапии к моменту получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца.
Активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивные или рестриктивные заболевания легких.
Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
Параллельная системная стероидная терапия
История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов
Любой пациент, у которого фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 45%.
Документально подтвержденная ФВ ЛЖ менее или равная 45% у пациентов с:
- История ишемической болезни сердца, боли в груди или клинически значимых предсердных и/или желудочковых аритмий, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени
- Возраст больше или равен 60 годам
Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:
- Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет).
- Симптомы дыхательной недостаточности
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Циклофосфамид: 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) Альдеслейкин: 720 000 МЕ/кг каждые 8 часов, максимум 15 доз. PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (анти-MAGE-A3/12 TCR) Трансдуцированные аутологичные лимфоциты периферической крови: Флударабин: 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней. Примечание к фазе I: исследование начнется с оценки безопасности двух диапазонов клеток, 5x10^9-3x10^10 и более 3x10^10-1x10^11, в стандартном режиме повышения дозы фазы I с использованием схемы 3+3. дизайн. |
720 000 МЕ/кг каждые 8 часов максимум 15 доз
Другие имена:
60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) в течение 1 часа.
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
|
|
Экспериментальный: Ph I: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Циклофосфамид: 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) Альдеслейкин: 720 000 МЕ/кг каждые 8 часов, максимум 15 доз. PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (анти-MAGE-A3/12 TCR) Трансдуцированные аутологичные лимфоциты периферической крови: Флударабин: 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней. Примечание к фазе I: исследование начнется с оценки безопасности двух диапазонов клеток, 5x10^9-3x10^10 и более 3x10^10-1x10^11, в стандартном режиме повышения дозы фазы I с использованием схемы 3+3. дизайн. |
720 000 МЕ/кг каждые 8 часов максимум 15 доз
Другие имена:
60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) в течение 1 часа.
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
|
|
Экспериментальный: Ph II: Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
Фаза II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, меланома, ПКР Циклофосфамид: 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) Альдеслейкин: 720 000 МЕ/кг каждые 8 часов, максимум 15 доз. PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (анти-MAGE-A3/12 TCR) Трансдуцированные аутологичные лимфоциты периферической крови: Флударабин: 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней. Примечание для фазы II: пациенты будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 1 будет включать пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком; когорта 2 будет включать пациентов с другими типами метастатического рака. |
720 000 МЕ/кг каждые 8 часов максимум 15 доз
Другие имена:
60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) в течение 1 часа.
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
|
|
Экспериментальный: Ph II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
Фаза II: Анти-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Другие виды рака Циклофосфамид: 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) Альдеслейкин: 720 000 МЕ/кг каждые 8 часов, максимум 15 доз. PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (анти-MAGE-A3/12 TCR) Трансдуцированные аутологичные лимфоциты периферической крови: Флударабин: 25 мг/м^2/день внутривенно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней. Примечание для фазы II: пациенты будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 1 будет включать пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком; когорта 2 будет включать пациентов с другими типами метастатического рака. |
720 000 МЕ/кг каждые 8 часов максимум 15 доз
Другие имена:
60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно (в/в) в течение 1 часа.
25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Профиль токсичности
Временное ограничение: 2 года
|
Вот количество участников с неблагоприятными событиями.
Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
|
2 года
|
|
Клиническая регрессия опухоли (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)) у пациентов с метастатическим раком
Временное ограничение: 2 года
|
Ответ на регрессию опухоли оценивают с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
Полный ответ (ПО) — это исчезновение всех поражений-мишеней.
Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы наибольшего диаметра (LD) очагов поражения не менее чем на 30%, принимая в качестве эталона исходную сумму LD.
|
2 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Новообразования по гистологическому типу
- Урологические новообразования
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Неопластические процессы
- Нейроэндокринные опухоли
- Невусы и меланомы
- Новообразования
- Новообразования почек
- Метастаз новообразования
- Меланома
- Новообразования, второй первичный
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Альдеслейкин
- Циклофосфамид
- Флударабин
Другие идентификационные номера исследования
- 110062
- 11-C-0062
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .