MAGE-A3/12 Traitement du cancer métastatique avec des lymphocytes modifiés par le gène anti-MAGE-A3/12 TCR
Étude de phase I/II sur le cancer métastatique qui exprime MAGE-A3/12 à l'aide d'un conditionnement lymphodéplétif suivi d'une perfusion de lymphocytes modifiés par le gène TCR anti-MAGE-A3/12
Arrière-plan:
- MAGE-A3/12 est un type de protéine que l'on trouve couramment sur certains types de cellules cancéreuses, en particulier dans le cancer métastatique. Les chercheurs ont mis au point un procédé pour prélever des lymphocytes (globules blancs) de patients cancéreux, les modifier en laboratoire pour cibler les cellules cancéreuses contenant MAGE-A3/12 et les restituer au patient pour aider à attaquer et à tuer les cellules cancéreuses. Ces globules blancs modifiés sont un traitement expérimental, mais les chercheurs souhaitent déterminer leur innocuité et leur efficacité en tant que traitement possible des cancers impliquant MAGE-A3/12.
Objectifs:
- Évaluer la sécurité et l'efficacité des lymphocytes anti-MAGE-A3/12 dans le traitement des cancers métastatiques qui n'ont pas répondu au traitement standard.
Admissibilité:
- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont reçu un diagnostic de mélanome métastatique, de cancer des cellules rénales ou d'un autre type de cancer métastatique qui n'a pas répondu au traitement standard.
Conception:
- Les participants seront sélectionnés avec des antécédents médicaux complets et un examen physique, ainsi que des analyses de sang et d'urine, des échantillons de tumeurs et des études d'imagerie.
- Les participants auront une leucaphérèse pour collecter suffisamment de globules blancs pour modification en laboratoire.
- Sept jours avant le début du traitement anti-MAGE-A3/12, les participants recevront une chimiothérapie avec du cyclophosphamide et de la fludarabine pour supprimer le système immunitaire en préparation du traitement.
- Après la dernière dose de chimiothérapie, les participants recevront les cellules anti-MAGE-A3/12 sous forme de perfusion pendant 20 à 30 minutes, suivies d'une dose d'interleukine-2 pour maintenir les cellules anti-MAGE-A3/12 vivantes et actives aussi longtemps que possible. Les participants recevront également du filgrastim pour favoriser la production de cellules sanguines.
- Les participants resteront à l'hôpital pour être surveillés pour d'éventuels effets secondaires, et après leur sortie de l'hôpital, ils subiront des examens de suivi réguliers avec des échantillons de sang et des études d'imagerie pour évaluer l'efficacité du traitement....
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Arrière-plan
Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient à la fois les chaînes alpha et bêta d'un récepteur des cellules T (TCR) qui reconnaît l'antigène tumoral MAGE-A3/12, qui peut être utilisé pour médier le transfert génétique de ce TCR avec une grande efficacité (> 30 %) sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une sélection.
Dans les co-cultures avec le sérotype d'antigène leucocytaire humain dans le groupe de sérotypes HLA-A (HLA-A2) et les tumeurs doublement positives MAGE-A3/12, les cellules T transduites par le TCR anti-MAGE-A3/12 ont sécrété des quantités importantes d'interféron (IFN) - gamma avec une grande spécificité.
Objectifs:
Objectifs principaux:
- Déterminer si l'administration de lymphocytes du sang périphérique anti-MAGE-A3/12 et d'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints d'un cancer métastatique qui exprime l'antigène MAGE-A3/12.
- Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement
Objectifs secondaires :
-Déterminer la survie in vivo des cellules modifiées par le gène TCR.
Admissibilité:
Les patients qui sont positifs pour l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201 et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir :
- cancer métastatique dont les tumeurs expriment l'antigène MAGE-A3/12 ;
- reçus antérieurement et qui n'ont pas répondu ou qui ont récidivé après les soins standard pour la maladie métastatique ;
Les patients peuvent ne pas avoir :
- contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.
Conception:
Des PBMC obtenues par leucaphérèse (environ 10^10) cellules) seront cultivées en présence d'anti-CD3 (OKT3) et d'aldesleukine afin de stimuler la croissance des lymphocytes T.
La transduction est initiée par exposition d'environ 10^7 à 5 x 10^8 cellules au surnageant de vecteur rétroviral contenant les gènes anti-MAGE-A3/12 TCR.
L'étude commencera par évaluer l'innocuité de deux gammes de cellules, 5 x 10^9 - 3 x 10^10, et supérieure à 3 x 10^10- 1 x 10^11 dans un mode standard d'escalade de dose de phase I à l'aide d'un Conception 3+3. Une fois cette sécurité confirmée, les patients seront inscrits à la phase 2 de l'essai en utilisant jusqu'à 1 x 10 ^ 11 cellules. Dans la phase 2, les patients seront inscrits dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mélanome métastatique ou de cancer du rein ; la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'autres types de cancer métastatique.
Les patients recevront un régime préparatoire non myéloablatif mais déplétif en lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse ex vivo de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) transduites par le gène TCR réactives aux tumeurs et d'aldesleukine par voie intraveineuse (IV) (720 000 UI/kg toutes les (q )8h pour un maximum de 15 doses).
Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement. Si le patient a une maladie stable (SD) ou un rétrécissement de la tumeur, des évaluations complètes répétées seront effectuées tous les 1 à 3 mois. Après la première année, les patients continuant à répondre continueront à être suivis avec cette évaluation tous les 3-4 mois jusqu'à ce que les critères hors étude soient remplis.
Pour chacune des 2 strates évaluées dans la partie de phase 2, l'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Pour chacun de ces deux bras de l'essai, si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera recruté, mais si au moins 2 des 21 premiers patients évaluables recrutés présentent une réponse clinique, l'accumulation sera continuer jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits dans cette strate.
Pour les deux strates, l'objectif sera de déterminer si la combinaison d'une dose élevée d'aldesleukine, d'une chimiothérapie de déplétion lymphocytaire et de lymphocytes modifiés par le gène TCR anti-MAGE-A3/12 peut être associée à un taux de réponse clinique pouvant exclure 5 % (p0=0,05) en faveur d'un taux de réponse partielle (RP) + réponse complète (RC) modeste de 20 % (p1=0,20).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Cancer métastatique qui exprime MAGE-A3/12 tel qu'évalué par l'une des méthodes suivantes : amplification en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) sur tissu tumoral défini comme 30 000 copies de MAGE-A3/12 pour 106 copies de GAPDH, ou par immunohistochimie de tissu réséqué défini comme 10 % ou plus de cellules étant 2-3+, ou anticorps sérique réactif avec MAGE-A3/12. Le diagnostic de cancer métastatique sera confirmé par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI).
Les patients atteints d'un mélanome ou d'un cancer des cellules rénales doivent avoir déjà reçu une dose élevée d'aldesleukine et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive) soit avoir récidivé. Les patients présentant d'autres histologies doivent avoir déjà reçu au moins un traitement standard systémique (ou des schémas thérapeutiques de chimiothérapie de sauvetage efficaces) pour la maladie métastatique, s'ils sont connus pour être efficaces pour cette maladie, et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive) soit avoir récidivé.
Âge supérieur ou égal à 18 ans.
Disposé à signer une procuration durable
Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
Espérance de vie supérieure à trois mois.
Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatoire.
Les patients doivent être positifs pour l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201
Sérologie :
- Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
- Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et les anticorps de l'hépatite C sauf si l'antigène est négatif.
Hématologie:
- Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim.
- Globule blanc (WBC) (> 3000/mm^3).
- Numération plaquettaire supérieure à 100 000/mm^3.
- Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl.
Chimie:
- Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
- Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl.
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.
Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus ou le nourrisson.
Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques, maladie pulmonaire obstructive ou restrictive.
Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
Corticothérapie systémique concomitante
Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques
Tout patient connu pour avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 45 %.
FEVG documentée inférieure ou égale à 45 % testée chez des patients présentant :
- Antécédents de cardiopathie ischémique, de douleurs thoraciques ou d'arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
- Âge supérieur ou égal à 60 ans
Volume expiratoire maximal documenté 1 (FEV1) inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :
- Antécédents prolongés de tabagisme (20 pk/an de tabagisme au cours des 2 dernières années).
- Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Ph I :Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Cyclophosphamide : 60 mg/kg/jour x 2 jours intraveineux (IV) Aldesleukine : 720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Lymphocytes autologues du sang périphérique transduits : Fludarabine : 25 mg/m^2/jour par voie intraveineuse (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours. Remarque pour la phase I : l'étude commencera par évaluer l'innocuité de deux gammes de cellules, 5x10^9-3x10^10, et supérieure à 3x10^10-1x10^11, dans le cadre d'une escalade de dose standard de phase I à l'aide d'un système 3+3. conception. |
720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses
Autres noms:
60 mg/kg/jour x 2 jours par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure.
25 mg/m^2/jour intraveineux piggy back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
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Expérimental: Ph I :Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Cyclophosphamide : 60 mg/kg/jour x 2 jours intraveineux (IV) Aldesleukine : 720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Lymphocytes autologues du sang périphérique transduits : Fludarabine : 25 mg/m^2/jour par voie intraveineuse (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours. Remarque pour la phase I : l'étude commencera par évaluer l'innocuité de deux gammes de cellules, 5x10^9-3x10^10, et supérieure à 3x10^10-1x10^11, dans le cadre d'une escalade de dose standard de phase I à l'aide d'un système 3+3. conception. |
720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses
Autres noms:
60 mg/kg/jour x 2 jours par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure.
25 mg/m^2/jour intraveineux piggy back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
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Expérimental: Ph II :Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
Phase II : Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, Mélanome, RCC Cyclophosphamide : 60 mg/kg/jour x 2 jours intraveineux (IV) Aldesleukine : 720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Lymphocytes autologues du sang périphérique transduits : Fludarabine : 25 mg/m^2/jour par voie intraveineuse (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours. Remarque pour la phase II : les patients seront inclus dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mélanome métastatique ou de cancer du rein ; la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'autres types de cancer métastatique. |
720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses
Autres noms:
60 mg/kg/jour x 2 jours par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure.
25 mg/m^2/jour intraveineux piggy back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
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Expérimental: Ph II :Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
Phase II : Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Autre Cancer Cyclophosphamide : 60 mg/kg/jour x 2 jours intraveineux (IV) Aldesleukine : 720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Lymphocytes autologues du sang périphérique transduits : Fludarabine : 25 mg/m^2/jour par voie intraveineuse (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours. Remarque pour la phase II : les patients seront inclus dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mélanome métastatique ou de cancer du rein ; la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'autres types de cancer métastatique. |
720 000 UI/kg toutes les 8 heures pour un maximum de 15 doses
Autres noms:
60 mg/kg/jour x 2 jours par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure.
25 mg/m^2/jour intraveineux piggy back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Profil de toxicité
Délai: 2 années
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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2 années
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Régression tumorale clinique (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP)) chez les patients atteints d'un cancer métastatique
Délai: 2 années
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La réponse de régression tumorale est évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
La réponse complète (RC) est une disparition de toutes les lésions cibles.
La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la somme LD de base.
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Liens utiles
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Achèvement primaire (Réel)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Tumeurs urologiques
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- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- 110062
- 11-C-0062
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