Tratamento de câncer metastático MAGE-A3/12 com linfócitos de engenharia genética anti-MAGE-A3/12 TCR
Estudo de Fase I/II de Câncer Metastático que Expressa MAGE-A3/12 Usando Condicionamento de Linfodepleção Seguido de Infusão de Linfócitos Anti-MAGE-A3/12 TCR-Gene Engineered
Fundo:
- MAGE-A3/12 é um tipo de proteína comumente encontrada em certos tipos de células cancerígenas, particularmente no câncer metastático. Pesquisadores desenvolveram um processo para retirar linfócitos (glóbulos brancos) de pacientes com câncer, modificá-los em laboratório para atingir as células cancerígenas que contêm MAGE-A3/12 e devolvê-los ao paciente para ajudar a atacar e matar as células cancerígenas. Esses glóbulos brancos modificados são um tratamento experimental, mas os pesquisadores estão interessados em determinar sua segurança e eficácia como um possível tratamento para cânceres que envolvem MAGE-A3/12.
Objetivos.
- Avaliar a segurança e eficácia dos linfócitos anti-MAGE-A3/12 como tratamento para cânceres metastáticos que não responderam ao tratamento padrão.
Elegibilidade:
- Indivíduos com pelo menos 18 anos de idade que foram diagnosticados com melanoma metastático, câncer de células renais ou outro tipo de câncer metastático que não respondeu ao tratamento padrão.
Projeto:
- Os participantes serão avaliados com um histórico médico completo e exame físico, bem como exames de sangue e urina, amostras de tumor e estudos de imagem.
- Os participantes terão leucaferese para coletar glóbulos brancos suficientes para modificação em laboratório.
- Sete dias antes do início do tratamento anti-MAGE-A3/12, os participantes farão quimioterapia com ciclofosfamida e fludarabina para suprimir o sistema imunológico em preparação para o tratamento.
- Após a última dose de quimioterapia, os participantes receberão as células anti-MAGE-A3/12 em infusão por 20 a 30 minutos, seguidas de uma dose de interleucina-2 para manter as células anti-MAGE-A3/12 vivas e ativas Assim que possível. Os participantes também receberão filgrastim para estimular a produção de células sanguíneas.
- Os participantes permanecerão no hospital para serem monitorados quanto a possíveis efeitos colaterais e, após a alta do hospital, farão exames regulares de acompanhamento com amostras de sangue e exames de imagem para avaliar a eficácia do tratamento....
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Fundo
Construímos um único vetor retroviral que contém as cadeias alfa e beta de um receptor de células T (TCR) que reconhece o antígeno tumoral MAGE-A3/12, que pode ser usado para mediar a transferência genética deste TCR com alta eficiência (> 30 %) sem a necessidade de realizar qualquer seleção.
Em co-culturas com sorotipo de antígeno leucocitário humano dentro do grupo de sorotipo HLA-A (HLA-A2) e tumores positivos duplos MAGE-A3/12, células T transduzidas por TCR anti-MAGE-A3/12 secretaram quantidades significativas de Interferon (IFN)- gama com alta especificidade.
Objetivos.
Objetivos primários:
- Determinar se a administração de linfócitos de sangue periférico engenheirados anti-MAGE-A3/12 e aldesleucina a pacientes após um regime preparativo não mieloablativo, mas de depleção linfoide, resultará em regressão clínica do tumor em pacientes com câncer metastático que expressa o antígeno MAGE-A3/12.
- Determine o perfil de toxicidade deste regime de tratamento
Objetivos secundários:
-Determinar a sobrevivência in vivo de células de engenharia genética TCR.
Elegibilidade:
Pacientes com antígeno leucocitário humano (HLA)-A*0201 positivo e com 18 anos de idade ou mais devem ter:
- câncer metastático cujos tumores expressam o antígeno MAGE-A3/12;
- receberam anteriormente e não responderam ou recorreram após o tratamento padrão para doença metastática;
Os pacientes podem não ter:
-contra-indicações para administração de altas doses de aldesleucina.
Projeto:
PBMC obtidas por leucaferese (aproximadamente 10^10) células) serão cultivadas na presença de anti-CD3 (OKT3) e aldesleucina para estimular o crescimento de células T.
A transdução é iniciada pela exposição de aproximadamente 10^7 a 5 X 10^8 células ao sobrenadante do vetor retroviral contendo os genes TCR anti-MAGE-A3/12.
O estudo começará avaliando a segurança de duas faixas de células, 5 x 10^9 - 3 x 10^10, e maior que 3 x 10^10- 1 x 10^11 em um escalonamento de dose padrão de fase I usando um Projeto 3+3. Assim que essa segurança for confirmada, os pacientes serão inscritos na fase 2 do estudo usando até 1 x 10^11 células. Na parte da fase 2, os pacientes serão incluídos em duas coortes com base na histologia: a coorte 1 incluirá pacientes com melanoma metastático ou câncer de células renais; a coorte 2 incluirá pacientes com outros tipos de câncer metastático.
Os pacientes receberão um regime preparativo não mieloablativo, mas com depleção de linfócitos, consistindo em ciclofosfamida e fludarabina, seguido de infusão intravenosa de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) reativas ao tumor ex vivo, TCR transduzidas mais aldesleucina intravenosa (IV) (720.000 UI/kg a cada (q )8h para um máximo de 15 doses).
Os pacientes passarão por avaliação completa do tumor com exame físico, tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve e avaliação clínica laboratorial quatro a seis semanas após o tratamento. Se o paciente tiver doença estável (SD) ou encolhimento do tumor, avaliações completas repetidas serão realizadas a cada 1-3 meses. Após o primeiro ano, os pacientes que continuarem a responder continuarão a ser acompanhados com esta avaliação a cada 3-4 meses até que os critérios fora do estudo sejam atendidos.
Para cada um dos 2 estratos avaliados na parte da fase 2, o estudo será conduzido usando um projeto ideal de fase II, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis serão inscritos. Para cada um desses dois braços do estudo, se 0 ou 1 dos 21 pacientes apresentar uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis inscritos tiverem uma resposta clínica, então o acréscimo será continuar até que um total de 41 pacientes avaliáveis tenham sido inscritos nesse estrato.
Para ambos os estratos, o objetivo será determinar se a combinação de alta dose de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfócitos e linfócitos modificados pelo gene anti-MAGE-A3/12 TCR pode ser associada a uma taxa de resposta clínica que pode descartar 5 % (p0=0,05) em favor de uma modesta taxa de resposta parcial (PR) + resposta completa (CR) de 20% (p1=0,20).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Câncer metastático que expressa MAGE-A3/12 conforme avaliado por um dos seguintes métodos: reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) em tecido tumoral definido como 30.000 cópias de MAGE-A3/12 por 106 cópias GAPDH, ou por imuno-histoquímica de tecido ressecado definido como 10% ou mais de células sendo 2-3+, ou anticorpo sérico reativo com MAGE-A3/12. O diagnóstico de câncer metastático será confirmado pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI).
Pacientes com melanoma ou câncer de células renais devem ter recebido altas doses de aldesleucina e não responderam (doença progressiva) ou recorreram. Pacientes com outras histologias devem ter recebido anteriormente pelo menos um tratamento padrão sistêmico (ou regimes quimioterápicos de resgate eficazes) para doença metastática, se comprovadamente eficaz para essa doença, e não responderam (doença progressiva) ou recorreram.
Maior ou igual a 18 anos.
Disposto a assinar uma procuração duradoura
Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
Esperança de vida superior a três meses.
Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade por quatro meses após receber o regime preparatório.
Os pacientes devem ser antígeno leucocitário humano (HLA)-A*0201 positivo
Sorologia:
- Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.)
- Soronegativo para o antígeno da hepatite B e anticorpo da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo.
Hematologia:
- Contagem absoluta de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim.
- Glóbulos brancos (WBC) (> 3000/mm^3).
- Contagem de plaquetas superior a 100.000/mm^3.
- Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
Química:
- Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) sérica menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal.
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl.
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl.
Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o regime preparatório, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.
Infecções sistêmicas ativas, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva.
Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
Infecções oportunistas concomitantes (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
Terapia concomitante com esteroides sistêmicos
História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
História de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos
Qualquer paciente conhecido por ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor ou igual a 45%.
FEVE documentada menor ou igual a 45% testada em pacientes com:
- História de cardiopatia isquêmica, dor torácica ou arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, entre outros: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau
- Idade maior ou igual a 60 anos
Volume expiratório forçado documentado 1 (FEV1) menor ou igual a 60% do previsto testado em pacientes com:
- Uma história prolongada de tabagismo (20 pk/ano de tabagismo nos últimos 2 anos).
- Sintomas de disfunção respiratória
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Ciclofosfamida: 60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso (IV) Aldesleucina : 720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfócitos autólogos de sangue periférico transduzidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias. Observação para a fase I: o estudo começará avaliando a segurança de dois intervalos de células, 5x10^9-3x10^10 e maior que 3x10^10-1x10^11 em um escalonamento de dose padrão da fase I usando um esquema 3+3 projeto. |
720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias por via intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
|
|
Experimental: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Ciclofosfamida: 60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso (IV) Aldesleucina : 720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfócitos autólogos de sangue periférico transduzidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias. Observação para a fase I: o estudo começará avaliando a segurança de dois intervalos de células, 5x10^9-3x10^10 e maior que 3x10^10-1x10^11 em um escalonamento de dose padrão da fase I usando um esquema 3+3 projeto. |
720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias por via intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
|
|
Experimental: Ph II: Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, Melanoma, RCC Ciclofosfamida: 60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso (IV) Aldesleucina : 720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfócitos autólogos de sangue periférico transduzidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias. Observação para a fase II: os pacientes serão inseridos em duas coortes com base na histologia: a coorte 1 incluirá pacientes com melanoma metastático ou câncer de células renais; a coorte 2 incluirá pacientes com outros tipos de câncer metastático. |
720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias por via intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
|
|
Experimental: Ph II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Outro Câncer Ciclofosfamida: 60 mg/kg/dia x 2 dias intravenoso (IV) Aldesleucina : 720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfócitos autólogos de sangue periférico transduzidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias. Observação para a fase II: os pacientes serão inseridos em duas coortes com base na histologia: a coorte 1 incluirá pacientes com melanoma metastático ou câncer de células renais; a coorte 2 incluirá pacientes com outros tipos de câncer metastático. |
720.000 UI/kg a cada 8 horas por um máximo de 15 doses
Outros nomes:
60 mg/kg/dia x 2 dias por via intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/dia intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Perfil de Toxicidade
Prazo: 2 anos
|
Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter uma lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
|
2 anos
|
|
Regressão Tumoral Clínica (Resposta Completa (CR) + Resposta Parcial (PR)) em Pacientes com Câncer Metastático
Prazo: 2 anos
|
A resposta de regressão tumoral é avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
A resposta completa (CR) é o desaparecimento de todas as lesões-alvo.
A resposta parcial (PR) é uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro (LD) das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base LD.
|
2 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Processos Neoplásicos
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias
- Neoplasias Renais
- Neoplasia Metástase
- Melanoma
- Neoplasias, Segunda Primária
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Aldesleucina
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- 110062
- 11-C-0062
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .