Tratamiento del cáncer metastásico MAGE-A3/12 con linfocitos modificados genéticamente TCR anti-MAGE-A3/12
Estudio de fase I/II de cáncer metastásico que expresa MAGE-A3/12 mediante el uso de acondicionamiento de depleción de linfocitos seguido de infusión de linfocitos modificados genéticamente anti-MAGE-A3/12 TCR
Fondo:
- MAGE-A3/12 es un tipo de proteína que se encuentra comúnmente en ciertos tipos de células cancerosas, particularmente en el cáncer metastásico. Los investigadores han desarrollado un proceso para tomar linfocitos (glóbulos blancos) de pacientes con cáncer, modificarlos en el laboratorio para atacar las células cancerosas que contienen MAGE-A3/12 y devolverlos al paciente para ayudar a atacar y matar las células cancerosas. Estos glóbulos blancos modificados son un tratamiento experimental, pero los investigadores están interesados en determinar su seguridad y eficacia como un posible tratamiento para los cánceres que involucran MAGE-A3/12.
Objetivos:
- Evaluar la seguridad y eficacia de los linfocitos anti-MAGE-A3/12 como tratamiento de cánceres metastásicos que no han respondido al tratamiento estándar.
Elegibilidad:
- Individuos de al menos 18 años de edad que hayan sido diagnosticados con melanoma metastásico, cáncer de células renales u otro tipo de cáncer metastásico que no haya respondido al tratamiento estándar.
Diseño:
- Los participantes serán evaluados con un historial médico completo y un examen físico, así como análisis de sangre y orina, muestras de tumores y estudios de imágenes.
- Los participantes tendrán leucaféresis para recolectar suficientes glóbulos blancos para su modificación en el laboratorio.
- Siete días antes del inicio del tratamiento anti-MAGE-A3/12, los participantes recibirán quimioterapia con ciclofosfamida y fludarabina para suprimir el sistema inmunitario en preparación para el tratamiento.
- Después de la última dosis de quimioterapia, los participantes recibirán una infusión de células anti-MAGE-A3/12 durante 20 a 30 minutos, seguida de una dosis de interleucina-2 para mantener vivas y activas las células anti-MAGE-A3/12. mientras sea posible. Los participantes también recibirán filgrastim para estimular la producción de células sanguíneas.
- Los participantes permanecerán en el hospital para ser monitoreados por posibles efectos secundarios, y luego de ser dados de alta del hospital, se realizarán exámenes de seguimiento regulares con muestras de sangre y estudios de imágenes para evaluar la efectividad del tratamiento....
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Fondo
Hemos construido un único vector retroviral que contiene cadenas alfa y beta de un receptor de células T (TCR) que reconoce el antígeno tumoral MAGE-A3/12, que puede usarse para mediar la transferencia genética de este TCR con alta eficiencia (> 30 %) sin necesidad de realizar ninguna selección.
En cocultivos con serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipo HLA-A (HLA-A2) y tumores doblemente positivos MAGE-A3/12, las células T transducidas con TCR anti-MAGE-A3/12 secretaron cantidades significativas de interferón (IFN)- gamma con alta especificidad.
Objetivos:
Objetivos principales:
- Determinar si la administración de aldesleukina y linfocitos de sangre periférica modificados anti-MAGE-A3/12 a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero que agota los linfoides dará como resultado la regresión clínica del tumor en pacientes con cáncer metastásico que expresa el antígeno MAGE-A3/12.
- Determinar el perfil de toxicidad de este régimen de tratamiento
Objetivos secundarios:
-Determinar la supervivencia in vivo de células modificadas genéticamente TCR.
Elegibilidad:
Los pacientes con antígeno leucocitario humano (HLA)-A*0201 positivo y mayores de 18 años deben tener:
- cáncer metastásico cuyos tumores expresan el antígeno MAGE-A3/12;
- recibido previamente y no ha respondido o ha recurrido después de la atención estándar para la enfermedad metastásica;
Los pacientes pueden no tener:
-contraindicaciones para la administración de altas dosis de aldesleukina.
Diseño:
Las PBMC obtenidas por leucoaféresis (aproximadamente 10^10) células) se cultivarán en presencia de anti-CD3 (OKT3) y aldesleucina para estimular el crecimiento de células T.
La transducción se inicia mediante la exposición de aproximadamente 10^7 a 5 X 10^8 células al sobrenadante del vector retroviral que contiene los genes anti-MAGE-A3/12 TCR.
El estudio comenzará evaluando la seguridad de dos rangos de células, 5 x 10^9 - 3 x 10^10, y más de 3 x 10^10- 1 x 10^11 en una forma estándar de aumento de dosis de fase I utilizando un Diseño 3+3. Una vez que se haya confirmado esta seguridad, los pacientes se inscribirán en la parte de la fase 2 del ensayo utilizando hasta 1 x 10^11 células. En la parte de la fase 2, los pacientes se ingresarán en dos cohortes según la histología: la cohorte 1 incluirá pacientes con melanoma metastásico o cáncer de células renales; la cohorte 2 incluirá pacientes con otros tipos de cáncer metastásico.
Los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo pero depletor de linfocitos que consta de ciclofosfamida y fludarabina seguido de una infusión intravenosa de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) transducidas con el gen TCR reactivas al tumor ex vivo más aldesleucina intravenosa (IV) (720 000 UI/kg cada (q )8h para un máximo de 15 dosis).
Los pacientes se someterán a una evaluación completa del tumor con examen físico, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y evaluación de laboratorio clínico de cuatro a seis semanas después del tratamiento. Si el paciente tiene enfermedad estable (SD) o reducción del tamaño del tumor, se realizarán evaluaciones completas repetidas cada 1 a 3 meses. Después del primer año, los pacientes que continúen respondiendo continuarán siendo seguidos con esta evaluación cada 3-4 meses hasta que se cumplan los criterios de fuera del estudio.
Para cada uno de los 2 estratos evaluados en la parte de la fase 2, el estudio se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de fase II en el que inicialmente se inscribirán 21 pacientes evaluables. Para cada uno de estos dos brazos del ensayo, si 0 o 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, no se inscribirán más pacientes, pero si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, la acumulación será continuar hasta que un total de 41 pacientes evaluables hayan sido reclutados en ese estrato.
Para ambos estratos, el objetivo será determinar si la combinación de dosis altas de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfocitos y linfocitos modificados con el gen TCR anti-MAGE-A3/12 es capaz de asociarse con una tasa de respuesta clínica que permita descartar 5 % (p0=0,05) a favor de una modesta tasa de respuesta parcial (PR) + respuesta completa (RC) del 20% (p1=0,20).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Cáncer metastásico que expresa MAGE-A3/12 evaluado por uno de los siguientes métodos: reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) en tejido tumoral definida como 30 000 copias de MAGE-A3/12 por 106 copias de GAPDH, o por inmunohistoquímica de tejido resecado definido como 10% o más de células que son 2-3+, o anticuerpos séricos reactivos con MAGE-A3/12. El diagnóstico de cáncer metastásico será confirmado por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
Los pacientes con melanoma o cáncer de células renales deben haber recibido previamente dosis altas de aldesleucina y no haber respondido (enfermedad progresiva) o haber recidivado. Los pacientes con otras histologías deben haber recibido previamente al menos un tratamiento estándar sistémico (o regímenes de quimioterapia de rescate eficaces) para la enfermedad metastásica, si se sabe que es eficaz para esa enfermedad, y no han respondido (enfermedad progresiva) o han recidivado.
Mayor o igual a 18 años de edad.
Dispuesto a firmar un poder notarial duradero
Capaz de entender y firmar el Documento de Consentimiento Informado
Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
Esperanza de vida mayor a tres meses.
Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
Los pacientes deben ser antígeno leucocitario humano (HLA)-A*0201 positivo
Serología:
- Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C, a menos que el antígeno sea negativo.
Hematología:
- Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim.
- Glóbulos blancos (WBC) (> 3000/mm^3).
- Recuento de plaquetas superior a 100.000/mm^3.
- Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
Química:
- Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 2,5 veces el límite superior de lo normal.
- Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl.
- Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl.
Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo).
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé.
Infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
Terapia con esteroides sistémicos concurrente
Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos
Cualquier paciente que se sepa que tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior o igual al 45 %.
FEVI documentada menor o igual al 45% probada en pacientes con:
- Antecedentes de cardiopatía isquémica, dolor torácico o arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
- Edad mayor o igual a 60 años
Volumen espiratorio forzado documentado 1 (FEV1) inferior o igual al 60 % del valor teórico probado en pacientes con:
- Una historia prolongada de tabaquismo (20 pk/año de tabaquismo en los últimos 2 años).
- Síntomas de disfunción respiratoria
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9
Ciclofosfamida: 60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) Aldesleucina: 720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfocitos de sangre periférica autólogos transducidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días. Nota para la fase I: el estudio comenzará con la evaluación de la seguridad de dos rangos de células, 5x10^9-3x10^10 y más de 3x10^10-1x10^11 en una fase estándar I escalando la dosis usando un 3+3 diseño. |
720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis
Otros nombres:
60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días.
|
|
Experimental: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10
Ciclofosfamida: 60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) Aldesleucina: 720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfocitos de sangre periférica autólogos transducidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días. Nota para la fase I: el estudio comenzará con la evaluación de la seguridad de dos rangos de células, 5x10^9-3x10^10 y más de 3x10^10-1x10^11 en una fase estándar I escalando la dosis usando un 3+3 diseño. |
720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis
Otros nombres:
60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días.
|
|
Experimental: Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, Melanoma, RCC Ciclofosfamida: 60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) Aldesleucina: 720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfocitos de sangre periférica autólogos transducidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días. Nota para la fase II: los pacientes se ingresarán en dos cohortes según la histología: la cohorte 1 incluirá pacientes con melanoma metastásico o cáncer de células renales; la cohorte 2 incluirá pacientes con otros tipos de cáncer metastásico. |
720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis
Otros nombres:
60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días.
|
|
Experimental: Ph II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD
Fase II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Otro cáncer Ciclofosfamida: 60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) Aldesleucina: 720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Linfocitos de sangre periférica autólogos transducidos: Fludarabina: 25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días. Nota para la fase II: los pacientes se ingresarán en dos cohortes según la histología: la cohorte 1 incluirá pacientes con melanoma metastásico o cáncer de células renales; la cohorte 2 incluirá pacientes con otros tipos de cáncer metastásico. |
720.000 UI/kg cada 8 horas hasta un máximo de 15 dosis
Otros nombres:
60 mg/kg/día x 2 días por vía intravenosa (IV) durante 1 hora.
25 mg/m^2/día intravenoso piggy back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Perfil de toxicidad
Periodo de tiempo: 2 años
|
Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
|
2 años
|
|
Regresión clínica del tumor (respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)) en pacientes con cáncer metastásico
Periodo de tiempo: 2 años
|
La respuesta de regresión tumoral se evalúa mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana.
La respuesta parcial (PR) es una disminución de al menos un 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana tomando como referencia la suma de la LD inicial.
|
2 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006 May;6(5):383-93. doi: 10.1038/nri1842.
- Rosenberg SA. Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 2001 May 17;411(6835):380-4. doi: 10.1038/35077246.
- Berendt MJ, North RJ. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. J Exp Med. 1980 Jan 1;151(1):69-80. doi: 10.1084/jem.151.1.69.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, Gros A, Robbins PF, Zheng Z, Dudley ME, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Phan GQ, Hughes MS, Kammula US, Miller AD, Hessman CJ, Stewart AA, Restifo NP, Quezado MM, Alimchandani M, Rosenberg AZ, Nath A, Wang T, Bielekova B, Wuest SC, Akula N, McMahon FJ, Wilde S, Mosetter B, Schendel DJ, Laurencot CM, Rosenberg SA. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013 Feb;36(2):133-51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Procesos Neoplásicos
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias
- Neoplasias Renales
- Metástasis de neoplasias
- Melanoma
- Neoplasias Segundo Primario
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Aldesleukin
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- 110062
- 11-C-0062
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .