Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Leczenie raka z przerzutami MAGE-A3/12 za pomocą zmodyfikowanych limfocytów anty-MAGE-A3/12 TCR-Gene

6 października 2015 zaktualizowane przez: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Badanie fazy I/II raka z przerzutami, w którym zachodzi ekspresja MAGE-A3/12 przy użyciu kondycjonowania limfodeplecyjnego, a następnie infuzji limfocytów zmodyfikowanych genem TCR anty-MAGE-A3/12

Tło:

- MAGE-A3/12 jest rodzajem białka powszechnie występującym w niektórych typach komórek nowotworowych, szczególnie w raku z przerzutami. Naukowcy opracowali proces pobierania limfocytów (białych krwinek) od pacjentów z rakiem, modyfikowania ich w laboratorium w celu ukierunkowania na komórki rakowe zawierające MAGE-A3/12 i zwracania ich pacjentowi, aby pomóc w atakowaniu i zabijaniu komórek rakowych. Te zmodyfikowane krwinki białe są leczeniem eksperymentalnym, ale naukowcy są zainteresowani określeniem ich bezpieczeństwa i skuteczności jako możliwego leczenia nowotworów z udziałem MAGE-A3/12.

Cele:

- Ocena bezpieczeństwa i skuteczności limfocytów anty-MAGE-A3/12 w leczeniu raków z przerzutami, które nie odpowiedziały na standardowe leczenie.

Uprawnienia:

- Osoby w wieku co najmniej 18 lat, u których zdiagnozowano czerniaka z przerzutami, raka nerkowokomórkowego lub inny rodzaj raka z przerzutami, który nie odpowiedział na standardowe leczenie.

Projekt:

  • Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu z pełną historią medyczną i badaniem fizykalnym, a także badaniami krwi i moczu, próbkami guza i badaniami obrazowymi.
  • Uczestnicy zostaną poddani leukaferezie w celu zebrania wystarczającej liczby białych krwinek do modyfikacji w laboratorium.
  • Siedem dni przed rozpoczęciem leczenia anty-MAGE-A3/12 uczestnicy otrzymają chemioterapię cyklofosfamidem i fludarabiną w celu stłumienia układu odpornościowego w ramach przygotowań do leczenia.
  • Po ostatniej dawce chemioterapii uczestnicy otrzymają komórki anty-MAGE-A3/12 w postaci infuzji trwającej od 20 do 30 minut, a następnie dawkę interleukiny-2, aby utrzymać komórki anty-MAGE-A3/12 żywe i aktywne tak długo jak to tylko możliwe. Uczestnicy otrzymają również filgrastym, aby pobudzić produkcję komórek krwi.
  • Uczestnicy pozostaną w szpitalu, aby być monitorowani pod kątem ewentualnych skutków ubocznych, a po wypisaniu ze szpitala będą mieli regularne badania kontrolne z pobraniem krwi i badania obrazowe w celu oceny skuteczności leczenia....

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło

Skonstruowaliśmy pojedynczy wektor retrowirusowy, który zawiera zarówno łańcuchy alfa, jak i beta receptora komórek T (TCR), który rozpoznaje antygen nowotworowy MAGE-A3/12, który może być wykorzystany do pośredniczenia w transferze genetycznym tego TCR z wysoką wydajnością (> 30 %) bez konieczności dokonywania jakiejkolwiek selekcji.

We wspólnych hodowlach z ludzkim serotypem antygenu leukocytarnego w grupie serotypów HLA-A (HLA-A2) i guzami podwójnie dodatnimi pod względem MAGE-A3/12, limfocyty T transdukowane anty-MAGE-A3/12 TCR wydzielały znaczne ilości interferonu (IFN)- gamma o wysokiej swoistości.

Cele:

Główne cele:

  • Określić, czy podawanie limfocytów krwi obwodowej i aldesleukiny poddanych inżynierii anty-MAGE-A3/12 pacjentom stosującym schemat preparatywny niemieloablacyjny, ale zubożający limfoidy, spowoduje kliniczną regresję guza u pacjentów z rakiem z przerzutami, który eksprymuje antygen MAGE-A3/12.
  • Określ profil toksyczności tego schematu leczenia

Cele drugorzędne:

- Określenie przeżywalności in vivo komórek modyfikowanych genem TCR.

Uprawnienia:

Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z dodatnim wynikiem na antygen ludzkich leukocytów (HLA)-A*0201 muszą mieć:

  • raka z przerzutami, którego guzy eksprymują antygen MAGE-A3/12;
  • wcześniej otrzymywali i nie reagowali na leczenie lub nawracali po standardowym leczeniu choroby przerzutowej;

Pacjenci mogą nie mieć:

-przeciwwskazania do podawania dużych dawek aldesleukiny.

Projekt:

PBMC otrzymane przez leukaferezę (około 10^10) komórek) będą hodowane w obecności anty-CD3 (OKT3) i aldesleukiny w celu stymulacji wzrostu limfocytów T.

Transdukcję inicjuje się przez ekspozycję około 107 do 5 X 108 komórek na supernatant wektora retrowirusowego zawierającego geny anty-MAGE-A3/12 TCR.

Badanie rozpocznie się od oceny bezpieczeństwa dwóch zakresów komórek, 5 x 10^9 - 3 x 10^10 i większych niż 3 x 10^10-1 x 10^11 w standardowej fazie I sposobu zwiększania dawki przy użyciu Projekt 3+3. Po potwierdzeniu tego bezpieczeństwa pacjenci zostaną włączeni do fazy 2 badania z użyciem maksymalnie 1 x 10^11 komórek. W części fazy 2 pacjenci zostaną podzieleni na dwie kohorty w oparciu o histologię: kohorta 1 będzie obejmowała pacjentów z przerzutowym czerniakiem lub rakiem nerkowokomórkowym; kohorta 2 będzie obejmowała pacjentów z innymi typami raka z przerzutami.

Pacjenci otrzymają niemieloablacyjny, ale zmniejszający liczbę limfocytów preparat preparatywny, składający się z cyklofosfamidu i fludarabiny, a następnie dożylny wlew reaktywnych ex vivo komórek jednojądrzastych krwi obwodowej transdukowanych genem TCR (PBMC) oraz dożylnie (IV) aldesleukiny (720 000 j.m./kg co )8h dla maksymalnie 15 dawek).

Pacjenci zostaną poddani pełnej ocenie guza z badaniem fizykalnym, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz kliniczną oceną laboratoryjną cztery do sześciu tygodni po leczeniu. Jeśli pacjent ma stabilną chorobę (SD) lub skurcz guza, ponowne pełne oceny będą przeprowadzane co 1-3 miesiące. Po pierwszym roku pacjenci nadal reagujący będą nadal poddawani tej ocenie co 3-4 miesiące, aż do spełnienia kryteriów wyłączenia z badania.

Dla każdej z 2 warstw ocenianych w części fazy 2 badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy II, w którym początkowo zostanie włączonych 21 pacjentów nadających się do oceny. W przypadku każdej z tych dwóch ramion badania, jeśli u 0 lub 1 z 21 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna, to żadni kolejni pacjenci nie zostaną włączeni, ale jeśli u 2 lub więcej z pierwszych 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny wystąpi odpowiedź kliniczna, wówczas naliczanie będzie kontynuować, aż do tej grupy zostanie włączonych łącznie 41 pacjentów nadających się do oceny.

W przypadku obu warstw celem będzie ustalenie, czy połączenie wysokich dawek aldesleukiny, chemioterapii zubożającej limfocyty i limfocytów modyfikowanych genem TCR anty-MAGE-A3/12 można powiązać z odsetkiem odpowiedzi klinicznych, który może wykluczyć 5 % (p0=0,05) na korzyść niewielkiego 20% wskaźnika częściowej odpowiedzi (PR) + całkowitej odpowiedzi (CR) (p1=0,20).

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

9

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

14 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

  • KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Rak z przerzutami wykazujący ekspresję MAGE-A3/12 oceniany za pomocą jednej z następujących metod: łańcuchowa reakcja polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) na tkance guza zdefiniowana jako 30 000 kopii MAGE-A3/12 na 106 kopii GAPDH lub immunohistochemia wycięta tkanka zdefiniowana jako 10% lub więcej komórek w wieku 2-3+ lub przeciwciała w surowicy reagujące z MAGE-A3/12. Rozpoznanie raka z przerzutami zostanie potwierdzone przez Laboratorium Patologii w National Cancer Institute (NCI).

Pacjenci z czerniakiem lub rakiem nerkowokomórkowym musieli wcześniej otrzymywać duże dawki aldesleukiny i byli albo niereagujący na leczenie (postępująca choroba), albo mieli wznowę. Pacjenci z innymi typami histologicznymi musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden standardowy system opieki (lub skuteczny schemat chemioterapii ratunkowej) z powodu choroby przerzutowej, jeśli wiadomo, że są skuteczni w przypadku tej choroby, i albo nie reagowali na leczenie (choroba postępująca), albo mieli nawrót choroby.

Większy lub równy 18 lat.

Gotowość do podpisania trwałego pełnomocnictwa

Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody

Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

Oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy.

Pacjenci obojga płci muszą być chętni do stosowania antykoncepcji przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego.

Pacjenci muszą mieć pozytywny wynik na obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A*0201

Serologia:

  • Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną kompetencję immunologiczną, a zatem mniej reagować na eksperymentalne leczenie i być bardziej podatni na jego toksyczność).
  • Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, chyba że antygen jest ujemny.

Hematologia:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem.
  • Białe krwinki (WBC) (> 3000/mm^3).
  • Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm^3.
  • Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.

Chemia:

  • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT)/aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy jest mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/dl.
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.

Musi upłynąć więcej niż cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny, a toksyczność pacjenta musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.

Aktywne infekcje ogólnoustrojowe, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.

Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).

Jednoczesne infekcje oportunistyczne (leczenie eksperymentalne oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy mają obniżoną kompetencję immunologiczną, mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).

Równoczesna steroidoterapia ogólnoustrojowa

Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.

Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne

Każdy pacjent, u którego frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza lub równa 45%.

Udokumentowana LVEF mniejsza lub równa 45% badana u pacjentów z:

  • Choroba niedokrwienna serca, ból w klatce piersiowej lub klinicznie istotne przedsionkowe i/lub komorowe zaburzenia rytmu, w tym między innymi: migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia w wywiadzie
  • Wiek większy lub równy 60 lat

Udokumentowana natężona objętość wydechowa 1 (FEV1) mniejsza lub równa 60% wartości należnej, badana u pacjentów z:

  • Długotrwała historia palenia papierosów (20 pk/rok palenia w ciągu ostatnich 2 lat).
  • Objawy dysfunkcji układu oddechowego

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV)

Aldesleukina : 720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej:

Fludarabina: 25 mg/m2/dzień dożylnie piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.

Uwaga do fazy I: Badanie rozpocznie się od oceny bezpieczeństwa dwóch zakresów komórek, 5x10^9-3x10^10 i większych niż 3x10^10-1x10^11 w standardowym sposobie zwiększania dawki fazy I przy użyciu metody 3+3 projekt.
Biologiczny: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej
Lek: Aldesleukina
720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek
Inne nazwy:
  • IŁ-2
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV) przez 1 godzinę.
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2/dzień dożylnego piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.
Eksperymentalny: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV)

Aldesleukina : 720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej:

Fludarabina: 25 mg/m2/dzień dożylnie piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.

Uwaga do fazy I: Badanie rozpocznie się od oceny bezpieczeństwa dwóch zakresów komórek, 5x10^9-3x10^10 i większych niż 3x10^10-1x10^11 w standardowym sposobie zwiększania dawki fazy I przy użyciu metody 3+3 projekt.
Biologiczny: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej
Lek: Aldesleukina
720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek
Inne nazwy:
  • IŁ-2
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV) przez 1 godzinę.
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2/dzień dożylnego piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.
Eksperymentalny: Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2

Faza II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, czerniak, RCC

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV)

Aldesleukina : 720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej:

Fludarabina: 25 mg/m2/dzień dożylnie piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.

Uwaga dotycząca fazy II: pacjenci zostaną podzieleni na dwie kohorty w oparciu o histologię: kohorta 1 będzie obejmowała pacjentów z czerniakiem z przerzutami lub rakiem nerkowokomórkowym; kohorta 2 będzie obejmowała pacjentów z innymi typami raka z przerzutami.
Biologiczny: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej
Lek: Aldesleukina
720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek
Inne nazwy:
  • IŁ-2
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV) przez 1 godzinę.
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2/dzień dożylnego piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.
Eksperymentalny: Ph II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD

Faza II: Anty-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Inne nowotwory

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV)

Aldesleukina : 720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej:

Fludarabina: 25 mg/m2/dzień dożylnie piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.

Uwaga dotycząca fazy II: pacjenci zostaną podzieleni na dwie kohorty w oparciu o histologię: kohorta 1 będzie obejmowała pacjentów z czerniakiem z przerzutami lub rakiem nerkowokomórkowym; kohorta 2 będzie obejmowała pacjentów z innymi typami raka z przerzutami.
Biologiczny: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anty-MAGE-A3/12 TCR) Transdukowane autologiczne limfocyty krwi obwodowej
Lek: Aldesleukina
720 000 j.m./kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek
Inne nazwy:
  • IŁ-2
Lek: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dzień x 2 dni dożylnie (IV) przez 1 godzinę.
Lek: Fludarabina
25 mg/m^2/dzień dożylnego piggy back (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Profil toksyczności
Ramy czasowe: 2 lata
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi. Szczegółowa lista zdarzeń niepożądanych znajduje się w module zdarzeń niepożądanych.
2 lata
Kliniczna regresja guza (odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR)) u pacjentów z rakiem przerzutowym
Ramy czasowe: 2 lata
Odpowiedź regresji guza ocenia się za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST). Całkowita odpowiedź (CR) to zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Częściowa odpowiedź (PR) to co najmniej 30% spadek sumy najdłuższej średnicy (LD) docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia wyjściową sumę LD.
2 lata

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 grudnia 2010

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 grudnia 2012

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 grudnia 2012

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

7 stycznia 2011

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

7 stycznia 2011

Pierwszy wysłany (Oszacować)

10 stycznia 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

28 października 2015

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 października 2015

Ostatnia weryfikacja

1 października 2015

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 110062
  • 11-C-0062

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak z przerzutami

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Poland

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj