Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

MAGE-A3/12 metastaserande cancerbehandling med anti-MAGE-A3/12 TCR-genmanipulerade lymfocyter

6 oktober 2015 uppdaterad av: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fas I/II-studie av metastaserande cancer som uttrycker MAGE-A3/12 med användning av lymfodpletande konditionering följt av infusion av anti-MAGE-A3/12 TCR-genmanipulerade lymfocyter

Bakgrund:

- MAGE-A3/12 är en typ av protein som vanligtvis finns på vissa typer av cancerceller, särskilt vid metastaserande cancer. Forskare har utvecklat en process för att ta lymfocyter (vita blodkroppar) från cancerpatienter, modifiera dem i laboratoriet för att rikta in sig på cancerceller som innehåller MAGE-A3/12, och returnera dem till patienten för att hjälpa till att attackera och döda cancercellerna. Dessa modifierade vita blodkroppar är en experimentell behandling, men forskare är intresserade av att fastställa deras säkerhet och effektivitet som en möjlig behandling för cancer som involverar MAGE-A3/12.

Mål:

- Att utvärdera säkerheten och effektiviteten av anti-MAGE-A3/12-lymfocyter som behandling för metastaserande cancer som inte har svarat på standardbehandling.

Behörighet:

- Individer som är minst 18 år gamla som har diagnostiserats med metastaserande melanom, njurcellscancer eller annan typ av metastaserande cancer som inte har svarat på standardbehandling.

Design:

  • Deltagarna kommer att screenas med en fullständig medicinsk historia och fysisk undersökning, såväl som blod- och urintester, tumörprover och avbildningsstudier.
  • Deltagarna kommer att ha leukaferes för att samla in tillräckligt med vita blodkroppar för modifiering i laboratoriet.
  • Sju dagar före starten av anti-MAGE-A3/12-behandlingen kommer deltagarna att ha kemoterapi med cyklofosfamid och fludarabin för att dämpa immunförsvaret som förberedelse för behandlingen.
  • Efter den sista dosen av kemoterapi kommer deltagarna att få anti-MAGE-A3/12-cellerna som en infusion i 20 till 30 minuter, följt av en dos av interleukin-2 för att hålla anti-MAGE-A3/12-cellerna vid liv och aktiva så länge som möjligt. Deltagarna kommer också att få filgrastim för att uppmuntra produktionen av blodkroppar.
  • Deltagarna kommer att stanna kvar på sjukhuset för att övervakas för eventuella biverkningar, och efter frigivningen från sjukhuset kommer de att ha regelbundna uppföljningsundersökningar med blodprover och avbildningsstudier för att utvärdera behandlingens effektivitet....

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Bakgrund

Vi har konstruerat en enda retroviral vektor som innehåller både alfa- och beta-kedjor av en T-cellsreceptor (TCR) som känner igen MAGE-A3/12-tumörantigenet, som kan användas för att förmedla genetisk överföring av denna TCR med hög effektivitet (> 30 %) utan att behöva göra något val.

I samkulturer med serotyp av human leukocytantigen inom HLA-A-serotypgruppen (HLA-A2) och MAGE-A3/12 dubbelpositiva tumörer, utsöndrade anti-MAGE-A3/12 TCR-transducerade T-celler betydande mängder Interferon (IFN)- gamma med hög specificitet.

Mål:

Primära mål:

  • Bestäm om administrering av anti-MAGE-A3/12-konstruerade perifera blodlymfocyter och aldesleukin till patienter efter en icke-myeloablativ men lymfoidutarmande preparativ regrim kommer att resultera i klinisk tumörregression hos patienter med metastaserande cancer som uttrycker MAGE-A3/12-antigenet.
  • Bestäm toxicitetsprofilen för denna behandlingsregim

Sekundära mål:

- Bestäm in vivo-överlevnaden för TCR-genkonstruerade celler.

Behörighet:

Patienter som är positiva för humant leukocytantigen (HLA)-A*0201 och som är 18 år eller äldre måste ha:

  • metastaserande cancer vars tumörer uttrycker MAGE-A3/12-antigenet;
  • tidigare mottagit och har varit en icke-svarare på eller återkommit efter standardvård för metastaserande sjukdom;

Patienter kanske inte har:

-Kontraindikationer för administrering av högdos aldesleukin.

Design:

PBMC erhållen genom leukaferes (ungefär 10^10) celler) kommer att odlas i närvaro av anti-CD3 (OKT3) och aldesleukin för att stimulera T-celltillväxt.

Transduktion initieras genom exponering av cirka 10^7 till 5 X 10^8 celler för retroviral vektorsupernatant innehållande anti-MAGE-A3/12 TCR-generna.

Studien kommer att börja med att utvärdera säkerheten för två cellområden, 5 x 10^9 - 3 x 10^10, och större än 3 x 10^10- 1 x 10^11 på ett standardfas I-doseskaleringssätt med hjälp av en 3+3 design. När denna säkerhet har bekräftats kommer patienter att registreras i fas 2-delen av studien med upp till 1 x 10^11 celler. I fas 2-delen kommer patienter att ingå i två kohorter baserat på histologi: kohort 1 kommer att inkludera patienter med metastaserande melanom eller njurcellscancer; Kohort 2 kommer att inkludera patienter med andra typer av metastaserande cancer.

Patienterna kommer att få en icke-myeloablativ men lymfocytutarmande preparativ regim bestående av cyklofosfamid och fludarabin följt av intravenös infusion av ex vivo tumörreaktiva, TCR-gentransducerade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) plus intravenöst (IV) aldesleukin (720/020 kg) )8h för maximalt 15 doser).

Patienterna kommer att genomgå fullständig utvärdering av tumören med fysisk undersökning, datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet och klinisk laboratorieutvärdering fyra till sex veckor efter behandlingen. Om patienten har stabil sjukdom (SD) eller tumörkrympning kommer upprepade fullständiga utvärderingar att utföras var 1-3 månad. Efter det första året kommer patienter som fortsätter att svara att följas med denna utvärdering var 3-4:e månad tills kriterierna utanför studien är uppfyllda.

För vart och ett av de 2 strata som utvärderas i fas 2-delen kommer studien att genomföras med en optimal fas II-design där initialt 21 utvärderbara patienter kommer att registreras. För var och en av dessa två grenar av studien, om 0 eller 1 av de 21 patienterna upplever ett kliniskt svar, kommer inga ytterligare patienter att inkluderas, men om 2 eller fler av de första 21 evaluerbara patienterna som inkluderas har ett kliniskt svar, så kommer ackumuleringen att fortsätta tills totalt 41 utvärderbara patienter har registrerats i det skiktet.

För båda skikten kommer målet att vara att fastställa om kombinationen av högdos aldesleukin, lymfocytutarmande kemoterapi och anti-MAGE-A3/12 TCR-genmanipulerade lymfocyter kan associeras med en klinisk svarsfrekvens som kan utesluta 5 % (p0=0,05) till förmån för en blygsam 20% partiell respons (PR) + fullständig respons (CR) rate (p1=0,20).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

9

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:

Metastaserande cancer som uttrycker MAGE-A3/12 bedömd med en av följande metoder: omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) på tumörvävnad definierad som 30 000 kopior av MAGE-A3/12 per 106 GAPDH-kopior, eller genom immunhistokemi av resekerad vävnad definierad som att 10 % eller mer av cellerna är 2-3+, eller serumantikroppar som är reaktiva med MAGE-A3/12. Metastaserande cancerdiagnos kommer att bekräftas av Laboratory of Pathology vid National Cancer Institute (NCI).

Patienter med melanom eller njurcellscancer måste tidigare ha fått höga doser aldesleukin och har antingen varit icke-reagerande (progressiv sjukdom) eller har återkommit. Patienter med andra histologier måste tidigare ha fått minst en systemisk standardvård (eller effektiv räddningskemoterapikurer) för metastaserande sjukdom, om den är känd för att vara effektiv för den sjukdomen, och har antingen varit icke-reagerande (progressiv sjukdom) eller har återkommit.

Större än eller lika med 18 år.

Villig att skriva på en varaktig fullmakt

Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke

Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.

Förväntad livslängd på mer än tre månader.

Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel i fyra månader efter att ha fått den förberedande kuren.

Patienterna måste vara positiva för humant leukocytantigen (HLA)-A*0201

Serologi:

  • Seronegativ för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och därmed vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
  • Seronegativ för hepatit B-antigen och hepatit C-antikropp om inte antigennegativ.

Hematologi:

  • Absolut neutrofilantal större än 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim.
  • Vita blodkroppar (WBC) (> 3000/mm^3).
  • Trombocytantal större än 100 000/mm^3.
  • Hemoglobin större än 8,0 g/dl.

Kemi:

  • Serumalaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) mindre eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen.
  • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/dl.
  • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dl.

Mer än fyra veckor måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk terapi vid den tidpunkt då patienten får den förberedande kuren, och patienternas toxicitet måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo).

EXKLUSIONS KRITERIER:

Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret eller spädbarnet.

Aktiva systemiska infektioner, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i hjärt-, kärl-, andnings- eller immunsystemet, hjärtinfarkt, hjärtarytmier, obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom.

Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).

Samtidiga opportunistiska infektioner (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som har nedsatt immunförsvar kan vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet).

Samtidig systemisk steroidbehandling

Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.

Anamnes med koronar revaskularisering eller ischemiska symtom

Alla patienter som är kända för att ha en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) mindre än eller lika med 45 %.

Dokumenterad LVEF på mindre än eller lika med 45 % testad hos patienter med:

  • Historik av ischemisk hjärtsjukdom, bröstsmärta eller kliniskt signifikanta förmaks- och/eller ventrikulära arytmier inklusive men inte begränsat till: förmaksflimmer, kammartakykardi, andra eller tredje gradens hjärtblock.
  • Ålder högre än eller lika med 60 år

Dokumenterad forcerad utandningsvolym 1 (FEV1) mindre än eller lika med 60 % förväntad testad hos patienter med:

  • En lång historia av cigarettrökning (20 pk/år av rökning under de senaste 2 åren).
  • Symtom på andningsdysfunktion

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 5x10e9

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV)

Aldesleukin: 720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter:

Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.

Anmärkning för fas I: Studien kommer att börja med att utvärdera säkerheten för två cellområden, 5x10^9-3x10^10 och större än 3x10^10-1x10^11 på ett standardfas I-doseskaleringssätt med hjälp av en 3+3 design.
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter
Läkemedel: Aldesleukin
720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser
Andra namn:
  • IL-2
Läkemedel: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV) under 1 timme.
Läkemedel: Fludarabin
25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.
Experimentell: Ph I:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL 3x10e10

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV)

Aldesleukin: 720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter:

Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.

Anmärkning för fas I: Studien kommer att börja med att utvärdera säkerheten för två cellområden, 5x10^9-3x10^10 och större än 3x10^10-1x10^11 på ett standardfas I-doseskaleringssätt med hjälp av en 3+3 design.
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter
Läkemedel: Aldesleukin
720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser
Andra namn:
  • IL-2
Läkemedel: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV) under 1 timme.
Läkemedel: Fludarabin
25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.
Experimentell: Ph II:Anti-MAGE TCR PBL MTD+HD IL-2

Fas II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD IL-2, melanom, RCC

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV)

Aldesleukin: 720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter:

Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.

Notera för fas II:patienter kommer att ingå i två kohorter baserat på histologi:kohort 1 kommer att inkludera patienter med metastaserande melanom eller njurcellscancer; Kohort 2 kommer att inkludera patienter med andra typer av metastaserande cancer.
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter
Läkemedel: Aldesleukin
720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser
Andra namn:
  • IL-2
Läkemedel: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV) under 1 timme.
Läkemedel: Fludarabin
25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.
Experimentell: Ph II:Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD

Fas II: Anti-MAGE A3/12 TCR PBL MTD + HD-IL2 Annan cancer

Cyklofosfamid: 60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV)

Aldesleukin: 720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser

PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter:

Fludarabin: 25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.

Notera för fas II:patienter kommer att ingå i två kohorter baserat på histologi:kohort 1 kommer att inkludera patienter med metastaserande melanom eller njurcellscancer; Kohort 2 kommer att inkludera patienter med andra typer av metastaserande cancer.
Biologisk: PG13-MAGE-A3 TCR9W11 (anti-MAGE-A3/12 TCR) Transducerade autologa perifera blodlymfocyter
Läkemedel: Aldesleukin
720 000 IE/kg var 8:e timme för maximalt 15 doser
Andra namn:
  • IL-2
Läkemedel: Cyklofosfamid
60 mg/kg/dag x 2 dagar intravenöst (IV) under 1 timme.
Läkemedel: Fludarabin
25 mg/m^2/dag intravenös piggy back (IVPB) dagligen under 30 minuter i 5 dagar.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Toxicitetsprofil
Tidsram: 2 år
Här är antalet deltagare med biverkningar. För en detaljerad lista över biverkningar, se biverkningsmodulen.
2 år
Klinisk tumörregression (komplett respons (CR) + partiell respons (PR)) hos patienter med metastaserad cancer
Tidsram: 2 år
Tumörregressionsrespons bedöms av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Komplett respons (CR) är ett försvinnande av alla målskador. Partiell respons (PR) är en minskning med minst 30 % av summan av den längsta diametern (LD) av mållesioner med baslinjesumman LD som referens.
2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 december 2010

Primärt slutförande (Faktisk)

1 december 2012

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2012

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

7 januari 2011

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 januari 2011

Första postat (Uppskatta)

10 januari 2011

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

28 oktober 2015

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 oktober 2015

Senast verifierad

1 oktober 2015

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 110062
  • 11-C-0062

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera