帕唑帕尼作为高级 NET 中的单一药物
帕唑帕尼作为单药治疗进展性晚期/转移性神经内分泌肿瘤 (NET) 患者的 II 期、开放标签、非对照和多中心试验：寻找活性、安全性和预测性生物标志物
在西方国家，消化道 NET（包括类癌和胰岛细胞瘤）的新诊断患者的发病率为每 100,000 人 2 至 10 人（Kulke M, Mayer R. N Engl J Med 340:858-868, 1999）。 尽管发病率低，但这些肿瘤的患病率很高，因为对于那些分化良好或中度分化的肿瘤患者，估计 5 年生存率相对较长，为 35%（Yao JC 等人，2007 年）。 J 临床肿瘤学杂志。 2008；26：3063-3072）。 事实上，消化系统 NETs 是仅次于结直肠癌的第二大常见消化道肿瘤。
NETs 的特点是丰富的脉管系统，而且 VEGFR 和 VEGFR 在 60-84% 的类癌和胰岛细胞 NETs 中过表达 (Zhang et al. 癌症 2007；109：1478-1486）。 其他促血管生成因子如血小板衍生生长因子 (PDGFR) 也参与了 NET 进展和发展（Chaudhry A, et al.Cancer Res 1992;52:1006-12）。
帕唑帕尼是一种口服 VEGFR、PDGFR 和 KIT 酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤双重活性（Kumar et al. Mol Cancer Ther2007;6:2012-2021, Hurwitz 等人。 临床癌症研究 2009；15：4220-4227）。 与其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂相比，帕唑帕尼似乎具有更好的毒性特征，并且已经显示出对多种肿瘤类型如肾细胞癌的活性（Sternberg 等人，2018 年）。 J Clin Oncol 2009；27：抽象。 5021), 软组织肉瘤 (Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009;27:3126-32)，肝细胞癌（Yau 等人。 J Clin Oncol 2009；27：抽象。 3561), 结直肠癌 (Brady et al. J Clin Oncol 2009;27:abst.4133), 和甲状腺癌（圣经等。 J Clin Oncol 2009；27：抽象。 3521).
西班牙神经内分泌肿瘤研究小组 (GETNE) 小组是 GENET 小组的活跃成员，在 NETs 临床试验方面有着悠久的传统。 研究人员假设，在消化道衍生的进展性晚期或转移性 NET 肿瘤中，帕唑帕尼可能至少具有与其他 VEGFR 抑制剂一样好的活性和更好的安全性。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Barcelona、西班牙
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Centro Integral Oncologico Clara Campal
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Madrid、西班牙
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Málaga、西班牙
- Hospital Universitario Virgen de la Victoria
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Palma de Mallorca、西班牙
- Hospital Universitari Son Espases
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Sevilla、西班牙
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Zaragoza、西班牙
- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
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Barcelona
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L'Hospitalet de Llobregat、Barcelona、西班牙
- Institut Catala d'Oncologia l'Hospitalet
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
在执行特定于研究的程序或评估之前，受试者必须提供签署的知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。
作为受试者临床常规的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、影像学研究）和在签署同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序已按照协议中的规定进行。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 胰岛细胞瘤、高分化胃肠道 NET、肺类癌和高分化胸腺类癌的诊断。 在基线时和基线前 12 个月内通过 CT 扫描、MRI 或 Octreoscan 记录为进展的局部晚期或转移性疾病。 根据 RECIST 标准，先前的扫描将用于将患者分类为在基线时患有进行性疾病。 Octreoscan 结果可用于记录基线时的进展性疾病，但不能用于研究期间的 RECIST 确定。
- ECOG 性能状态 0-1。
- 不适合手术、放疗或以治愈为目的的综合治疗的疾病。
- 根据 RECIST 1.0 标准（根据治疗开始前 4 周内进行的 CT 或 MRI 扫描，最大直径 > 1cm 的对比增强病灶）存在至少一个尺寸可测量的目标病灶以供进一步评估。
- 如果最终毒性≤ 1 级，则患者在进入本研究之前可能已经接受了生长抑素类似物、化疗、抗 VEGF 和抗 mTOR 药物的治疗。
- 来自签署知情同意书以捐赠生物样本的患者：必须在基线时为所有可用受试者提供肿瘤组织，并且将在基线和治疗第 12 周收集血清样本，用于本协议生物标志物部分定义的生物标志物分析.
适当的器官系统功能如下：
9.1.血液系统：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 10^9/L
- 血红蛋白 (1) ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L)
- 血小板 ≥ 100 X 10^9/L
- 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) ≤ 1.2 X 正常值上限 (ULN)
- 部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.2 X ULN
9.2.肝脏系统（2）：
- 总胆红素≤ 1.5 X ULN
- AST 和 ALT ≤ 2.5 X ULN
9.3.肾脏系统：
- 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL (133 µmol/L)，
或者，如果大于 1.5 mg/dL：
- 计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
（注释 1）：“受试者不应在筛选评估的 7 天内进行输血。” （注释 2）：“不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN”
如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：
10.1. 无生育能力（即生理上不能怀孕），包括任何有过以下经历的女性：
- 子宫切除术
- 双侧卵巢切除术（卵巢切除术）
- 双侧输卵管结扎术
- 绝经后
10.2. 生育能力，包括在研究治疗首次给药前 2 周内血清妊娠试验呈阴性的任何女性，最好尽可能接近首次给药，并同意使用充分的避孕措施。 GETNE 可接受的避孕方法，如果始终如一地按照产品标签和医生的指示使用，如下所示：
- 一种宫内节育器，记录在案的年故障率低于 1%。
- 输精管结扎的伴侣在女性受试者进入之前是不育的，并且是该女性的唯一性伴侣。
- 在接触研究产品前 14 天、整个给药期间以及最后一剂研究产品后至少 21 天完全戒除性交。
- 双屏障避孕（带杀精剂凝胶、泡沫栓剂或薄膜的避孕套；带杀精子剂的隔膜；或男用避孕套和带杀精子剂的隔膜）。
- 口服避孕药
- 哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳。
- 预期寿命> 3个月。
- 能够吞咽口服化合物。
- 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已被告知试验的所有相关方面。
- 愿意并有能力遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。
排除标准：
- 在过去 5 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌除外。
- 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，除了先前治疗过 CNS 转移的个体外，无症状，并且在首次给药前 6 个月内不需要类固醇或抗癫痫药物研究药物。 仅当有临床指征或受试者有 CNS 转移病史时，才需要使用 CNS 影像学检查（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）进行筛查。
临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：
3.1. 活动性消化性溃疡病 3.2. 已知有出血风险的腔内转移病灶 3.3. 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病 3.4.开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史。
可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：
4.1.吸收不良综合征 4.2.胃或小肠大切除术。 4.3. 活动性消化性溃疡病 4.4. 已知有出血风险的腔内转移病灶 4.5. 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病 4.6.开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史。
- 存在不受控制的感染。
- 使用 Bazett 公式校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒。
过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：
7.1.心脏血管成形术或支架置入术 7.2.心肌梗死 7.3.不稳定型心绞痛 7.4.冠状动脉搭桥手术 7.5.有症状的外周血管疾病 7.6.纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
- 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg]。
在过去 6 个月内有过脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。
注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件。
- 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何未愈合伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）。
- 活动性出血或出血素质的证据。
- 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变。
- 研究药物首次给药后 8 周内咯血超过 2.5 毫升。
- 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况。
- 在研究药物首次给药前和研究期间至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用合并用药部分中列出的禁用药物。
使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：
- 帕唑帕尼首次给药前 28 天内进行过放射治疗、手术或肿瘤栓塞，或
- 帕唑帕尼首次给药前 28 天内接受过化学疗法、免疫疗法、生物疗法、研究性疗法或激素疗法。
- 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展，脱发除外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：帕唑帕尼
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单臂帕唑帕尼 800 mg (2x400mg) 作为单一药物每天给药一次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床受益率
大体时间：6个月
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根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR) 被认为是所有目标病灶的差异：部分反应 (PR)，被认为是减少 >=30%开始帕唑帕尼后，目标病灶最长直径的总和，或疾病稳定 (SD) 被视为减少 <30%。
临床获益率 (CBR) 定义为达到 CR、PR 或 SD 的患者百分比。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生事件（疾病进展或死亡）的患者人数
大体时间：3年
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根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病变的反应评估标准并通过 MRI 进行评估，被视为已报告目标病变且目标最长直径总和增加 >=30% 的患者比例病变。
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3年
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放射学客观完全缓解率
大体时间：3年
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根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准并通过 MRI 进行评估，被视为目标病灶在治疗后消失的患者比例。
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3年
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：3年
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对于已确认 CR 或 PR 的患者子集，定义为从首次记录到 CR 或 PR 证据到首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
对于未出现客观肿瘤进展且在参与试验期间未死亡的患者，DR 数据将在最后一次评估后的第二天删失。
将仅在呈现客观反应的患者子集中评估 DR。
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3年
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安全评估标准
大体时间：3年
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将确定对研究药物的安全性和耐受性，评估类型、发生率、严重性、时间、严重性和与报告的不良事件、身体检查和实验室测试的治疗的联系。
毒性将根据 NCI-CTCAE v 4.0 进行分类。
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3年
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基线 CTC（计数为 0）对 Treatma 反应的预测值
大体时间：3年
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使用多变量分析评估研究中包含的不同生物标志物的预测值。
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3年
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Enrique Grande Pulido, MD、Grupo Espanol de Tumores Neuroendocrinos
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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