Pazopanib come agente singolo nei NET avanzati

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire un modulo di consenso informato firmato prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   Le procedure condotte come parte della routine clinica del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del modulo di consenso potrebbero essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che tali procedure siano state condotte come specificato nel protocollo.

2. Età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi di tumori delle cellule delle isole pancreatiche, NET gastrointestinali ben differenziati, carcinoidi polmonari e carcinoidi timici ben differenziati. - Malattia localmente avanzata o metastatica documentata come progressiva mediante TAC, RM o Octreoscan al basale ed entro 12 mesi prima del basale. Le scansioni precedenti verranno utilizzate per classificare il paziente come affetto da malattia progressiva al basale secondo i criteri RECIST. I risultati di Octreoscan possono essere utilizzati per documentare la progressione della malattia al basale, ma non per la determinazione RECIST durante lo studio.
4. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
5. Malattia non suscettibile di intervento chirurgico, radioterapia o terapia combinata con intento curativo.
6. Presenza di almeno una lesione target dimensionalmente misurabile per un'ulteriore valutazione secondo i criteri RECIST 1.0 (lesione che aumenta il contrasto con il diametro maggiore > 1 cm, sulla base di scansioni TC o MRI eseguite entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento).
7. I pazienti avrebbero potuto ricevere un trattamento con analoghi della somatostatina, chemioterapia, agenti anti-VEGF e anti-mTOR prima dell'ingresso in questo studio se la tossicità finale era di grado ≤ 1.
8. Da pazienti che firmano un modulo di consenso informato per donare campioni biologici: il tessuto tumorale deve essere fornito a tutti i soggetti disponibili al basale e i campioni di siero saranno raccolti al basale e alla settimana 12 del trattamento per l'analisi dei biomarcatori come definito nella sezione sui biomarcatori di questo protocollo .

9. Adeguata funzione del sistema di organi come segue:

   9.1.Sistema ematologico:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Emoglobina (1) ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L)
   • Piastrine ≥ 100 X 10^9/L
   • Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 X ULN

   9.2.Sistema epatico (2):

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN
   • AST e ALT ≤ 2,5 X ULN

   9.3.Sistema renale:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L),

   Oppure, se superiore a 1,5 mg/dL:

   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min

   (Nota 1): "I soggetti non dovrebbero aver subito una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening". (Nota 2): "Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN"

10. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

    10.1. Potenziale non fertile (ovvero, fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

    • Un'isterectomia
    • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
    • Una legatura tubarica bilaterale
    • È post-menopausa

    10.2. Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili GETNE, se usati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

    • Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
    • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femmina ed è l'unico partner sessuale per quella femmina.
    • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
    • Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida).
    • Contraccettivi orali
    • I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Aspettativa di vita > 3 mesi.
12. In grado di ingoiare il composto orale.
13. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina.
2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose di farmaco in studio. Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC.

3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

   3.1. Ulcera peptica attiva 3.2. Lesione/i metastatica/e intraluminale/i nota/e con rischio di sanguinamento 3.3. Malattia infiammatoria intestinale (es. 3.4.Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

   4.1.Sindrome da malassorbimento 4.2.Grande resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. 4.3. Ulcera peptica attiva 4.4. Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento 4.5. Malattie infiammatorie intestinali (ad es. 4.6.Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

5. Presenza di infezione incontrollata.
6. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett.

7. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   7.1.Angioplastica cardiaca o impianto di stent 7.2.Infarto del miocardio 7.3.Angina instabile 7.4.Chirurgia del trapianto di arteria coronaria 7.5.Malattia vascolare periferica sintomatica 7.6.Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)

8. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

9. Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

   Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane.

10. - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).
11. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
12. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.
13. Emottisi superiore a 2,5 ml entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
15. Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella sezione Farmaci concomitanti per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.

16. Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

    • radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 28 giorni precedenti la prima dose di pazopanib, o
    • chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale nei 28 giorni precedenti la prima dose di pazopanib.
17. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.