Pazopanib als Einzelwirkstoff bei fortgeschrittenen NETs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Beurteilungen eine unterzeichnete Einverständniserklärung vorlegen und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

   Verfahren, die im Rahmen der klinischen Routine des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, bildgebende Untersuchung) und vor der Unterzeichnung des Einverständnisformulars eingeholt wurden, können für Screening- oder Baseline-Zwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt wurden.

2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Diagnose von Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse, gut differenzierten gastrointestinalen NETs, ​​Lungenkarzinoiden und gut differenzierten Thymuskarzinoiden. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die durch CT-Scan, MRT oder Octreoscan zu Studienbeginn und innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn als fortschreitend dokumentiert wurde. Die vorherigen Scans werden verwendet, um den Patienten gemäß den RECIST-Kriterien als Patienten mit fortschreitender Erkrankung zu Studienbeginn zu klassifizieren. Octreoscan-Ergebnisse können zur Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung zu Studienbeginn verwendet werden, jedoch nicht zur RECIST-Bestimmung während der Studie.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
5. Krankheit, die einer Operation, Bestrahlung oder einer Kombinationstherapie mit heilender Absicht nicht zugänglich ist.
6. Vorhandensein mindestens einer dimensional messbaren Zielläsion zur weiteren Bewertung gemäß RECIST 1.0-Kriterien (kontrastverstärkende Läsion mit dem größten Durchmesser > 1 cm, basierend auf einem CT- oder MRT-Scan, der innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn durchgeführt wurde).
7. Die Patienten hätten vor Beginn dieser Studie eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga, Chemotherapie, Anti-VEGF- und Anti-mTOR-Wirkstoffen erhalten können, wenn die endgültige Toxizität Grad ≤ 1 betrug.
8. Von Patienten, die eine Einverständniserklärung zur Spende biologischer Proben unterzeichnen: Tumorgewebe muss allen verfügbaren Probanden zu Studienbeginn zur Verfügung gestellt werden, und Serumproben werden zu Studienbeginn und in Woche 12 der Behandlung für die Biomarker-Analyse gemäß der Definition im Abschnitt „Biomarker“ dieses Protokolls entnommen .

9. Angemessene Funktion des Organsystems wie folgt:

   9.1.Hämatologisches System:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hämoglobin (1) ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l)
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
   • Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 X ULN

   9.2.Hepatisches System (2):

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN
   • AST und ALT ≤ 2,5 X ULN

   9.3.Nierensystem:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L),

   Oder, wenn mehr als 1,5 mg/dL:

   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

   (Anmerkung 1): „Die Probanden sollten innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten haben.“ (Anmerkung 2): „Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN sind nicht zulässig.“

10. Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen, wenn sie:

    10.1. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

    • Eine Hysterektomie
    • Eine beidseitige Oophorektomie (Ovarektomie)
    • Eine bilaterale Tubenligatur
    • Ist postmenopausal

    10.2.Gebärfähiges Potenzial, einschließlich aller Frauen, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt wurde, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und die sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die von GETNE akzeptablen Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett und den Anweisungen des Arztes wie folgt:

    • Ein Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
    • Vasektomierter Partner, der vor dem Eintritt der weiblichen Versuchsperson unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des gesamten Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
    • Empfängnisverhütung mit doppelter Barriere (Kondom mit Spermizidgelee, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid; oder Kondom und Diaphragma für den Mann mit Spermizid).
    • Orale Kontrazeptiva
    • Stillende weibliche Probanden sollten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit dem Stillen aufhören und während des gesamten Behandlungszeitraums sowie 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.
11. Lebenserwartung > 3 Monate.
12. Kann orale Verbindung schlucken.
13. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Einschreibung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
2. Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und in den letzten 6 Monaten vor der ersten Dosis keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigt haben Studienmedikament. Ein Screening mit ZNS-Bildgebungsstudien (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn bei der Person in der Vergangenheit ZNS-Metastasen aufgetreten sind.

3. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   3.1.Aktive Magengeschwürerkrankung 3.2.Bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsrisiko 3.3.Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Chrohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko 3.4. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

4. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   4.1.Malabsorptionssyndrom 4.2.Große Resektion des Magens oder Dünndarms. 4.3.Aktive Magengeschwürerkrankung 4.4.Bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsrisiko 4.5.Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Chrohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko 4.6. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

5. Vorliegen einer unkontrollierten Infektion.
6. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel.

7. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   7.1. Herzangioplastie oder Stenting 7.2. Myokardinfarkt 7.3. Instabile Angina pectoris 7.4. Koronararterien-Bypass-Operation 7.5. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung 7.6. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)

8. Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

9. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

   Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden.

10. Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als schwerwiegend).
11. Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese.
12. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren.
13. Hämoptyse von mehr als 2,5 ml innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder anderen Vorerkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
15. Unfähig oder nicht willens, die Verwendung der im Abschnitt „Begleitmedikation“ aufgeführten verbotenen Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen.

16. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

    • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisierung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis oder
    • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis.
17. Jegliche anhaltende Toxizität aufgrund einer früheren Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad zunimmt, mit Ausnahme von Alopezie.