Pazopanibe como Agente Único em TNEs Avançados

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem fornecer um formulário de consentimento informado assinado antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e o acompanhamento.

   Os procedimentos realizados como parte da rotina clínica do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do formulário de consentimento podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos tenham sido conduzidos conforme especificado no protocolo.

2. Idade ≥ 18 anos.
3. Diagnóstico de tumores de células das ilhotas pancreáticas, TNEs gastrointestinais bem diferenciados, carcinóides pulmonares e carcinóides tímicos bem diferenciados. Doença localmente avançada ou metastática documentada como progressiva por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou Octreoscan na linha de base e dentro de 12 meses antes da linha de base. As varreduras anteriores serão usadas para classificar o paciente como tendo doença progressiva na linha de base de acordo com os critérios RECIST. Os resultados do octreoscan podem ser usados ​​para documentar a progressão da doença na linha de base, mas não para a determinação de RECIST durante o estudo.
4. Status de desempenho ECOG 0-1.
5. Doença não passível de cirurgia, radiação ou terapia de modalidade combinada com intenção curativa.
6. Presença de pelo menos uma lesão-alvo dimensionalmente mensurável para avaliação adicional de acordo com os critérios RECIST 1.0 (lesão realçada por contraste com o maior diâmetro > 1 cm, com base na tomografia computadorizada ou ressonância magnética feita dentro de 4 semanas antes do início do tratamento).
7. Os pacientes poderiam ter recebido tratamento com análogos da somatostatina, quimioterapia, agentes anti-VEGF e anti-mTOR antes da entrada neste estudo se a toxicidade final fosse de grau ≤ 1.
8. Dos pacientes que assinam um formulário de consentimento informado para doar amostras biológicas: O tecido tumoral deve ser fornecido para todos os indivíduos disponíveis no início do estudo e as amostras de soro serão coletadas no início e na 12ª semana de tratamento para análise de biomarcadores, conforme definido na seção de biomarcadores deste protocolo .

9. Funcionamento adequado do sistema de órgãos da seguinte forma:

   9.1.Sistema hematológico:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Hemoglobina (1) ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L)
   • Plaquetas ≥ 100 X 10^9/L
   • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 X limite superior do normal (LSN)
   • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 X LSN

   9.2. Sistema hepático (2):

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
   • AST e ALT ≤ 2,5 X LSN

   9.3.Sistema renal:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L),

   Ou, se maior que 1,5 mg/dL:

   • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min

   (Nota 1): "Os indivíduos não deveriam ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem." (Nota 2): "Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN não são permitidas"

10. Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

    10.1. Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

    • Uma histerectomia
    • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
    • Uma ligadura tubária bilateral
    • Está na pós-menopausa

    10.2.Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da GETNE, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

    • Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano.
    • Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da mulher e é o único parceiro sexual dessa mulher.
    • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental.
    • Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida).
    • Contraceptivos orais
    • Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.
11. Expectativa de vida > 3 meses.
12. Capaz de engolir composto oral.
13. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
14. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
2. História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose de medicamento em estudo. A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC.

3. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

   3.1. Úlcera péptica ativa 3.2. Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento 3.3. Doença inflamatória intestinal (p. colite ulcerativa, doença de Chrohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração 3.4.História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

4. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

   4.1.Síndrome de má absorção 4.2.Grande ressecção do estômago ou intestino delgado. 4.3. Úlcera péptica ativa 4.4. Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento 4.5. Doença inflamatória intestinal (p. colite ulcerativa, doença de Chrohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração 4.6. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

5. Presença de infecção descontrolada.
6. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett.

7. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   7.1.Angioplastia cardíaca ou stent 7.2.Infarto do miocárdio 7.3.Angina instável 7.4.Cirurgia de revascularização miocárdica 7.5.Doença vascular periférica sintomática 7.6.Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)

8. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90mmHg].

9. História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

   Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

10. Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves).
11. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
12. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares.
13. Hemoptise superior a 2,5 ml dentro de 8 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
14. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
15. Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos na Seção de Medicamentos Concomitantes por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.

16. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

    • radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 28 dias antes da primeira dose de pazopanibe, ou
    • quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 28 dias antes da primeira dose de pazopanib.
17. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.