拉帕替尼二甲苯磺酸盐和 Akt 抑制剂 MK2206 治疗女性转移性乳腺癌

纳入标准：

• 患者必须是经组织学或细胞学证实为 Her2 阳性（通过免疫组织化学 [IHC] 或荧光原位杂交 [FISH] 比率 >= 2.0）的晚期乳腺癌转移性或不可切除且标准治疗或姑息措施不适用的女性存在或不再有效
• 患者必须患有雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 阴性转移性乳腺癌，或者在 ER 或 PR 阳性转移性乳腺癌接受至少 1 次激素治疗后出现疾病进展
• 以 MK-2206/拉帕替尼组合的 MTD 剂量入组扩展队列的患者必须同意接受两次活检以用于研究目的（注意：我们只会对 MTD 队列进行活检，并且他们的肿瘤必须可以进行活检）
• 如果脑转移至少稳定一个月并且患者不依赖类固醇，则脑转移患者将符合资格
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描；患有 RECIST 无法测量的仅皮肤疾病的患者符合条件，但必须患有可以测量单侧尺寸的疾病，并且必须每月拍摄照片并提供测量结果
• 患者必须具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 =< 2（Karnofsky >= 60%；默克公司建议 MK-2206 试验的 ECOG 体能状态为 0-1，但纳入体能状态 2 的患者为调查人员的自由裁量权
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• 正常机构范围内的镁
• 正常机构范围内的钾
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.2 x 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构标准的患者
• 据报道，拉帕替尼可降低左心室射血分数 (LVEF)；先前存在心脏病的患者，包括不受控制或有症状的心绞痛、心律失常或充血性心力衰竭，将不符合资格；在开始拉帕替尼之前将确认正常的 LVEF，并且在治疗期间每 3 个周期继续进行评估（超声心动图 [ECHO]/多门采集扫描 [MUGA]）；将对任何提示充血性心力衰竭的体征或症状进行重复 LVEF 测定
• 患者必须在至少接受过 1 次转移性乳腺癌全身治疗后出现疾病进展
• 允许事先化疗；患者在研究治疗开始前必须未接受化疗 3 周，并且必须已恢复至 =< 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 与先前化疗相关的 1 级毒性；患者在研究治疗开始前 6 周内不得服用亚硝基脲类药物或丝裂霉素 C；患有脱发（任何级别）或残留药物引起的神经病变 =< 2 级的患者如果已经稳定且未恶化至少 30 天，则符合条件；先前接受过 AKT 抑制剂治疗的患者将被排除在参与本研究之外；如果患者之前接受过拉帕替尼治疗，则符合条件，除非他们将以 MK-2206/拉帕替尼的 MTD 剂量被纳入扩展队列； MK-2206/拉帕替尼 MTD 剂量的扩展队列中既往接受过拉帕替尼治疗的患者将被排除在外
• 允许事先进行放射治疗；但是，任何放射治疗必须在计划开始研究治疗后 3 周以上发生，并且任何辐射引起的毒性必须在开始研究治疗时恢复到 =< 1 级；先前接受过放射治疗达到其总骨髓体积 50% 或更多的患者将被排除在外
• 允许先前的实验性（非食品和药物管理局 [FDA] 批准）疗法和免疫疗法；在开始研究治疗之前，患者必须在 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）内未接受这些疗法，并且必须从这些疗法的任何急性效应中完全恢复；既往使用 TDM-1 或抗 Her2 单克隆抗体（即 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）是允许的
• 患者必须未接受过同种异体干细胞移植
• 患者不得患有研究者认为妨碍安全治疗的合并症
• 患者不得怀孕或哺乳
• 人类免疫缺陷病毒阳性 (HIV+) 患者如果具有足够的 CD4 计数（CD4 细胞计数 >= 350 个细胞/mm^3）且未接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART)，则符合条件；患者不得有乙型肝炎+或丙型肝炎+病史（积极或既往治疗）
• 预期寿命超过 12 周
• 有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用两种避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，患者应立即通知治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 进入研究前3周内接受过化疗或放疗的患者（接受放疗> 5%骨髓体积的患者为4周；亚硝基脲或丝裂霉素C为6周）；或未恢复到与先前治疗相关的 =< CTCAE 1 级毒性的患者不符合参加本研究的条件，但 2 级周围神经病变除外，前提是其稳定且未恶化至少 30 天
• 患者在之前的 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）内可能未接受过任何其他研究药物或免疫疗法
• 患者之前不得接受过 AKT 抑制剂或拉帕替尼的治疗，但作为单一或极其有限剂量研究（例如 0 期研究）的一部分接受过 AKT 抑制剂或拉帕替尼治疗的患者除外
• 患者在本研究期间不得接受任何其他抗癌治疗（细胞毒性、生物、放射或激素替代疗法），但开具支持性治疗但可能具有抗癌作用的药物除外（即 醋酸甲地孕酮，双膦酸盐）；这些药物必须在参加本研究前 1 个月开始服用；允许使用促红细胞生成素 (Epo) 和达贝泊汀 (Darbepo)
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 任何需要通过使用生长因子支持（例如 Neulasta, Neupogen)
• 有癫痫病史的患者
• 如果 mets 稳定不到一个月和/或如果他们正在接受积极的类固醇治疗，则已知脑转移的患者将被排除在该临床试验之外
• 有过敏反应史的患者归因于与 MK-2206、拉帕替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物
• 临床前研究证明了 MK-2206 在所有测试的临床前物种中诱导高血糖症的潜力；糖尿病患者或有高血糖风险的患者不会被排除在 MK-2206 试验之外，但在患者进入试验前，应通过口服药物很好地控制高血糖
• 临床前研究表明，在 MK-2206 治疗期间，校正后的 QT (QTc) 间期发生短暂变化；在接受 MK-2206 治疗时，QTc 间期的延长可能是一个安全问题；基线 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF >470 毫秒（女性）的患者将被排除在研究之外；列出了可能导致 QTc 间期延长的药物清单，参加试验的患者应避免使用
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 MK-2206 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 参加 MTD 队列的患者没有可及肿瘤或拒绝连续活检
• 由于在 MK-2206 的早期试验中观察到的心动过缓发生率很高，因此应将有明显束支传导阻滞或与心脏病相关的心动过缓的患者排除在试验之外