Lapatinib Ditosylate e Akt Inhibitor MK2206 no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• As pacientes devem ser mulheres com câncer de mama avançado, confirmado histologicamente ou citologicamente, Her2 positivo (3+ por imuno-histoquímica [IHC] ou hibridização in situ fluorescente [FISH] >= 2,0), câncer de mama avançado metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não funcionam existem ou não são mais eficazes
• As pacientes devem ter câncer de mama metastático receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) negativo ou ter doença progressiva após pelo menos 1 terapia hormonal anterior para câncer de mama metastático ER ou PR positivo
• Os pacientes inscritos na coorte de expansão na dose MTD da combinação MK-2206/lapatinibe devem concordar em se submeter a duas biópsias para fins de pesquisa (observação: faremos biópsia apenas da coorte MTD e seu tumor deve estar acessível para biópsia)
• Pacientes com metástases cerebrais serão elegíveis se os metástases cerebrais estiverem estáveis ​​por pelo menos um mês e os pacientes forem independentes de esteroides
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral; pacientes com doença apenas de pele não mensurável pelo RECIST são elegíveis, mas devem ter doença para a qual as dimensões unilaterais podem ser medidas e devem ter fotografias mensais com medidas disponíveis
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%; Merck & Co. a discrição dos investigadores
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Magnésio dentro dos limites institucionais normais
• Potássio dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,2 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima da norma institucional
• Lapatinib foi relatado para diminuir a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF); pacientes com condições cardíacas preexistentes, incluindo angina não controlada ou sintomática, arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva não serão elegíveis; a FEVE normal será confirmada antes de iniciar o lapatinib e as avaliações (ecocardiograma [ECO]/varredura de aquisição múltipla [MUGA]) continuarão a cada 3 ciclos durante o tratamento; repetir a determinação de LVEF será realizada para quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de insuficiência cardíaca congestiva
• Os pacientes devem ter desenvolvido doença progressiva após pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para câncer de mama metastático
• Quimioterapia prévia é permitida; os pacientes não devem ter recebido quimioterapia por 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperado para =< Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 1 de toxicidade relacionada à quimioterapia anterior; os pacientes não devem ter recebido nitrosoureias ou mitomicina C por 6 semanas antes do início do tratamento do estudo; pacientes com alopecia (qualquer grau) ou neuropatia residual induzida por drogas de =< grau 2 serão elegíveis se estiverem estáveis ​​e sem piora por pelo menos 30 dias; pacientes que fizeram tratamento prévio com um inibidor de AKT serão excluídos da participação neste estudo; os pacientes são elegíveis se tiverem terapia anterior com lapatinib, A MENOS que sejam incluídos na coorte de expansão na dose MTD de MK-2206/lapatinib; pacientes na coorte de expansão na dose MTD de MK-2206/lapatinibe que tiveram tratamento anterior com lapatinibe serão EXCLUÍDOS
• Radioterapia prévia é permitida; no entanto, qualquer terapia de radiação deve ter ocorrido mais de 3 semanas após o início planejado do tratamento do estudo e qualquer toxicidade induzida por radiação deve ter recuperado para =< grau 1 no momento do início do tratamento do estudo; pacientes que receberam radiação prévia em 50% ou mais de seu volume total de medula serão excluídos
• Terapias e imunoterapias experimentais anteriores (não aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA]) são permitidas; os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 30 dias ou cinco meias-vidas da droga (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos dessas terapias; terapia anterior com anticorpos monoclonais TDM-1 ou anti-Her2 (ou seja, trastuzumabe, pertuzumabe) é permitido
• Os pacientes não devem ter recebido transplante alogênico de células-tronco
• Os pacientes não devem ter comorbidades que, na opinião do investigador, impeçam o tratamento seguro
• Os pacientes não devem estar grávidas ou amamentando
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV+) são elegíveis se tiverem contagens adequadas de CD4 (contagem de células CD4 de >= 350 células/mm^3) e não estiverem em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART); os pacientes não devem ter histórico de hepatite B+ ou hepatite C+ (tratamento ativo ou anterior)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas de contracepção (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (4 semanas para aqueles que receberam radioterapia de > 5% de seu volume total de medula; 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo; ou aqueles que não se recuperaram para =< toxicidades de grau 1 CTCAE relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo, com exceção da neuropatia periférica de grau 2, se estiver estável e sem piora por pelo menos 30 dias
• Os pacientes não podem ter recebido nenhum outro agente experimental ou imunoterapia nos últimos 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor)
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com um inibidor de AKT ou lapatinibe, com exceção dos pacientes que receberam um inibidor de AKT ou lapatinibe como parte de um estudo de dosagem única ou extremamente limitado, como um estudo de fase 0
• Os pacientes não devem receber nenhuma outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal que não seja para reposição) enquanto estiverem neste estudo, exceto medicamentos prescritos para cuidados de suporte, mas que podem potencialmente ter um efeito anticancerígeno (ou seja, acetato de megestrol, bisfosfonatos); esses medicamentos devem ter sido iniciados 1 mês antes da inscrição neste estudo; eritropoetina (Epo) e darbepoetina (Darbepo) são permitidos
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Qualquer paciente que necessite de manutenção crônica das contagens de glóbulos brancos ou contagens de granulócitos por meio do uso de suporte de fator de crescimento (por exemplo, Neulasta, Neupogen)
• Pacientes com história prévia de convulsões
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são excluídos deste ensaio clínico se os mets permanecerem estáveis ​​por menos de um mês e/ou se estiverem em tratamento com esteroides ativos
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-2206, lapatinibe ou outros agentes usados ​​no estudo
• Estudos pré-clínicos demonstraram o potencial do MK-2206 para indução de hiperglicemia em todas as espécies pré-clínicas testadas; pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia não devem ser excluídos dos estudos com MK-2206, mas a hiperglicemia deve ser bem controlada com agentes orais antes de o paciente entrar no estudo
• Estudos pré-clínicos indicaram alterações transitórias no intervalo QT (QTc) corrigido durante o tratamento com MK-2206; o prolongamento do intervalo QTc é potencialmente uma preocupação de segurança durante a terapia com MK-2206; pacientes com QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher) serão excluídos da entrada no estudo; uma lista de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc está listada e deve ser evitada por pacientes que iniciam o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-2206; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes inscritos na coorte MTD que não têm tumor acessível ou que recusam biópsias seriadas
• Devido a uma alta incidência de bradicardia observada nos primeiros ensaios do MK-2206, os pacientes com bloqueio de ramo significativo ou bradicardia relacionada a doença cardíaca devem ser excluídos do estudo