El ditosilato de lapatinib y el inhibidor de Akt MK2206 en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Las pacientes deben ser mujeres con Her2 positivo confirmado histológica o citológicamente (3+ por inmunohistoquímica [IHC] o proporción de hibridación in situ con fluorescencia [FISH] >= 2,0) cáncer de mama avanzado que es metastásico o irresecable y para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivos
• Los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) negativos o haber tenido una enfermedad progresiva después de al menos 1 terapia hormonal previa para el cáncer de mama metastásico positivo para ER o PR
• Los pacientes inscritos en la cohorte de expansión con la dosis de MTD de la combinación de MK-2206/lapatinib deben aceptar someterse a dos biopsias con fines de investigación (Nota: solo realizaremos una biopsia de la cohorte de MTD y su tumor debe ser accesible para la biopsia)
• Los pacientes con metástasis cerebrales serán elegibles si las metástasis cerebrales han estado estables durante al menos un mes y los pacientes son independientes de los esteroides.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral; los pacientes con enfermedad solo de la piel no medible por RECIST son elegibles, pero deben tener una enfermedad para la cual se puedan medir las dimensiones unilaterales y deben tener fotografías mensuales con las medidas disponibles
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. sugiere un estado funcional ECOG de 0-1 para los ensayos con MK-2206, pero la inclusión de pacientes con estado funcional 2 está en la discreción de los investigadores
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Magnesio dentro de los límites institucionales normales
• Potasio dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,2 x límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de la norma institucional
• Se ha informado que lapatinib reduce la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI); los pacientes con afecciones cardíacas preexistentes, que incluyen angina sintomática o no controlada, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva, no serán elegibles; la FEVI normal se confirmará antes de comenzar con lapatinib, y las evaluaciones (ecocardiograma [ECHO]/exploración de adquisición multigatillada [MUGA]) continuarán cada 3 ciclos durante el tratamiento; se repetirá la determinación de la FEVI para cualquier signo o síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca congestiva
• Los pacientes deben haber desarrollado una enfermedad progresiva después de al menos 1 tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico.
• Se permite quimioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido quimioterapia durante las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben haberse recuperado a =< Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) toxicidades de grado 1 relacionadas con quimioterapia previa; los pacientes no deben haber tomado nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes que tienen alopecia (cualquier grado) o neuropatía residual inducida por fármacos de =< grado 2 serán elegibles si se han mantenido estables y no han empeorado durante al menos 30 días; los pacientes que tengan un tratamiento previo con un inhibidor de AKT serán excluidos de participar en este estudio; los pacientes son elegibles si recibieron terapia previa con lapatinib A MENOS QUE se inscriban en la cohorte de expansión con la dosis MTD de MK-2206/lapatinib; los pacientes en la cohorte de expansión en la dosis MTD de MK-2206/lapatinib que hayan recibido tratamiento previo con lapatinib serán EXCLUIDOS
• Se permite la radioterapia previa; sin embargo, cualquier radioterapia debe haber ocurrido más de 3 semanas desde el inicio planificado del tratamiento del estudio y cualquier toxicidad inducida por la radiación debe haberse recuperado a =< grado 1 en el momento del inicio del tratamiento del estudio; Se excluirán los pacientes que hayan recibido radiación previa al 50 % o más del volumen total de su médula.
• Se permiten terapias e inmunoterapias experimentales previas (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]); los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 30 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estas terapias; terapia previa con TDM-1 o anticuerpos monoclonales anti-Her2 (es decir, trastuzumab, pertuzumab) está permitido
• Los pacientes no deben haber recibido un trasplante alogénico de células madre.
• Los pacientes no deben tener condiciones comórbidas que, a juicio del investigador, impidan un tratamiento seguro.
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando.
• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+) son elegibles si tienen recuentos de CD4 adecuados (recuento de células CD4 de >= 350 células/mm^3) y no están recibiendo terapia antirretroviral de gran actividad (HAART); los pacientes no deben tener antecedentes de hepatitis B+ o hepatitis C+ (tratamiento activo o previo)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (4 semanas para aquellos que recibieron radioterapia de > 5 % del volumen total de su médula; 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; o aquellos que no se han recuperado a =< toxicidades de grado 1 de CTCAE relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio, con la excepción de la neuropatía periférica de grado 2 si se ha mantenido estable y no ha empeorado durante al menos 30 días
• Es posible que los pacientes no hayan recibido otros agentes en investigación o inmunoterapias en los 30 días anteriores o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor)
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de AKT o lapatinib, con la excepción de los pacientes a los que se les administró un inhibidor de AKT o lapatinib como parte de un estudio de dosificación única o extremadamente limitada, como un estudio de fase 0.
• Los pacientes no deben recibir ninguna otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo) mientras estén en este estudio, excepto los medicamentos que se prescriben para la atención de apoyo pero que pueden tener un efecto potencial contra el cáncer (es decir, acetato de megestrol, bisfosfonatos); estos medicamentos deben haberse iniciado 1 mes antes de la inscripción en este estudio; se permiten la eritropoyetina (Epo) y la darbepoetina (Darbepo)
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Cualquier paciente que requiera un mantenimiento crónico de los recuentos de glóbulos blancos o de granulocitos mediante el uso de soporte de factor de crecimiento (p. Neulasta, Neupogen)
• Pacientes con antecedentes de convulsiones
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas están excluidos de este ensayo clínico si los metástasis se han mantenido estables durante menos de un mes y/o si están en tratamiento activo con esteroides.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206, lapatinib u otros agentes utilizados en el estudio
• Los estudios preclínicos demostraron el potencial de MK-2206 para inducir hiperglucemia en todas las especies preclínicas probadas; los pacientes con diabetes o con riesgo de hiperglucemia no deben ser excluidos de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe estar bien controlada con agentes orales antes de que el paciente ingrese al ensayo
• Los estudios preclínicos indicaron cambios transitorios en el intervalo QT corregido (QTc) durante el tratamiento con MK-2206; la prolongación del intervalo QTc es potencialmente un problema de seguridad durante la terapia con MK-2206; los pacientes con QTcF inicial > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres) serán excluidos del estudio; se incluye una lista de medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc, y los pacientes que ingresan al ensayo deben evitarlos
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-2206; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Pacientes inscritos en la cohorte MTD que no tienen tumor accesible o que rechazan biopsias en serie
• Debido a la alta incidencia de bradicardia observada en los primeros ensayos de MK-2206, los pacientes con bloqueo de rama significativo o bradicardia relacionada con enfermedades cardíacas deben excluirse del ensayo.