Ditosylate de lapatinib et inhibiteur d'Akt MK2206 dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent être des femmes atteintes d'un cancer du sein avancé Her2 positif confirmé histologiquement ou cytologiquement (rapport 3+ par immunohistochimie [IHC] ou hybridation in situ par fluorescence [FISH] > 2,0) métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard ne suffisent pas existent ou ne sont plus efficaces
• Les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER) et les récepteurs de la progestérone (PR) ou avoir eu une maladie évolutive après au moins 1 traitement hormonal antérieur pour un cancer du sein métastatique ER ou PR positif
• Les patients inscrits dans la cohorte d'expansion à la dose MTD de l'association MK-2206/lapatinib doivent accepter de subir deux biopsies à des fins de recherche (Remarque : nous ne biopsierons que la cohorte MTD et leur tumeur doit être accessible pour la biopsie)
• Les patients présentant des métastases cérébrales seront éligibles si les métastases cérébrales sont stables depuis au moins un mois et que les patients sont indépendants des stéroïdes
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale ; les patients atteints d'une maladie cutanée uniquement non mesurable par RECIST sont éligibles mais doivent avoir une maladie pour laquelle les dimensions unilatérales peuvent être mesurées et doivent avoir des photographies mensuelles avec des mesures disponibles
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 % ; Merck & Co. suggèrent un indice de performance ECOG de 0-1 pour les essais avec MK-2206, mais l'inclusion des patients d'indice de performance 2 est à la discrétion des enquêteurs
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Magnésium dans les limites institutionnelles normales
• Potassium dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,2 x limite supérieure institutionnelle de la clairance de la créatinine normale OU >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la norme institutionnelle
• Il a été rapporté que le lapatinib diminue la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ; les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants, y compris une angine de poitrine non contrôlée ou symptomatique, des arythmies ou une insuffisance cardiaque congestive ne seront pas éligibles ; une FEVG normale sera confirmée avant de commencer le lapatinib, et les évaluations (échocardiogramme [ECHO]/scan d'acquisition multiple [MUGA]) se poursuivront tous les 3 cycles pendant le traitement ; une nouvelle détermination de la FEVG sera effectuée pour tout signe ou symptôme suggérant une insuffisance cardiaque congestive
• Les patientes doivent avoir développé une maladie évolutive après au moins 1 traitement systémique antérieur pour le cancer du sein métastatique
• Une chimiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie pendant 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent avoir récupéré =< Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) toxicités de grade 1 liées à une chimiothérapie antérieure ; les patients ne doivent pas avoir eu de nitrosourées ou de mitomycine C pendant 6 semaines avant le début du traitement à l'étude ; les patients qui ont une alopécie (tout grade) ou une neuropathie induite par le médicament résiduelle de =< grade 2 seront éligibles s'ils sont stables et ne s'aggravent pas depuis au moins 30 jours ; les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de l'AKT seront exclus de la participation à cette étude ; les patients sont éligibles s'ils ont déjà reçu un traitement par lapatinib SAUF s'ils doivent être inscrits dans la cohorte d'expansion à la dose MTD de MK-2206/lapatinib ; les patients de la cohorte d'expansion à la dose MTD de MK-2206/lapatinib qui avaient déjà reçu un traitement par lapatinib seront EXCLUS
• Une radiothérapie antérieure est autorisée ; cependant, toute radiothérapie doit avoir eu lieu plus de 3 semaines après le début prévu du traitement à l'étude et toute toxicité radio-induite doit avoir récupéré à =< grade 1 au moment du début du traitement à l'étude ; les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure à 50 % ou plus de leur volume total de moelle seront exclus
• Les thérapies et immunothérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]) sont autorisées ; les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 30 jours ou cinq demi-vies du médicament (la plus courte des deux) avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces thérapies ; traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux anti-TDM-1 ou anti-Her2 (c.-à-d. trastuzumab, pertuzumab) est autorisé
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de greffe allogénique de cellules souches
• Les patients ne doivent pas présenter de condition(s) comorbide(s) qui, de l'avis de l'investigateur, empêchent un traitement sûr
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes
• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH+) sont éligibles s'ils ont un nombre de CD4 adéquat (nombre de cellules CD4 >= 350 cellules/mm^3) et ne sont pas sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) ; les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'hépatite B+ ou d'hépatite C+ (traitement actif ou antérieur)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (4 semaines pour ceux qui ont reçu une radiothérapie > 5 % de leur volume total de moelle ; 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ; ou ceux qui n'ont pas récupéré = < CTCAE grade 1 toxicités liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude à l'exception de la neuropathie périphérique de grade 2 si elle est stable et ne s'aggrave pas depuis au moins 30 jours
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'autres agents expérimentaux ou immunothérapies au cours des 30 jours précédents ou des cinq demi-vies du médicament (selon la valeur la plus courte)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de l'AKT ou du lapatinib, à l'exception des patients qui ont reçu un inhibiteur de l'AKT ou du lapatinib dans le cadre d'une étude de dosage unique ou extrêmement limitée, telle qu'une étude de phase 0
• Les patients ne doivent recevoir aucune autre thérapie anticancéreuse (cytotoxique, biologique, radiologique ou hormonale autre que pour le remplacement) pendant cette étude, à l'exception des médicaments qui sont prescrits pour les soins de soutien mais qui peuvent potentiellement avoir un effet anticancéreux (c. acétate de mégestrol, bisphosphonates); ces médicaments doivent avoir été commencés 1 mois avant l'inscription à cette étude ; l'érythropoïétine (Epo) et la darbépoétine (Darbepo) sont autorisées
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Tout patient nécessitant un maintien chronique du nombre de globules blancs ou de granulocytes grâce à l'utilisation d'un facteur de croissance (par ex. Neulasta, Neupogen)
• Patients ayant des antécédents de convulsions
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus de cet essai clinique si les métastases sont stables depuis moins d'un mois et/ou s'ils sont sous traitement actif aux stéroïdes
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au MK-2206, au lapatinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Des études précliniques ont démontré le potentiel du MK-2206 pour l'induction de l'hyperglycémie chez toutes les espèces précliniques testées ; les patients diabétiques ou à risque d'hyperglycémie ne doivent pas être exclus des essais avec le MK-2206, mais l'hyperglycémie doit être bien contrôlée par des agents oraux avant que le patient n'entre dans l'essai
• Des études précliniques ont indiqué des modifications transitoires de l'intervalle QT corrigé (QTc) pendant le traitement au MK-2206 ; l'allongement de l'intervalle QTc est potentiellement un problème de sécurité pendant le traitement par MK-2206 ; les patients avec QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme) seront exclus de l'étude ; une liste de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc est répertoriée et doit être évitée par les patients entrant dans l'essai
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec MK-2206 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Patients inclus dans la cohorte MTD qui n'ont pas de tumeur accessible ou qui refusent les biopsies en série
• En raison d'une incidence élevée de bradycardie observée dans les premiers essais du MK-2206, les patients présentant un bloc de branche important ou une bradycardie liée à une maladie cardiaque doivent être exclus de l'essai.