Lapatinib Ditosylate og Akt-hemmer MK2206 i behandling av kvinner med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være kvinner med histologisk eller cytologisk bekreftet Her2-positiv (3+ ved immunhistokjemi [IHC] eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]-ratio >= 2,0) avansert brystkreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke gjelder. eksisterer eller ikke lenger er effektive
• Pasienter må ha østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) negativ metastatisk brystkreft eller ha hatt progressiv sykdom etter minst 1 tidligere hormonbehandling for ER- eller PR-positiv metastatisk brystkreft
• Pasienter som er registrert i ekspansjonskohorten med MTD-dosen av MK-2206/lapatinib-kombinasjonen må godta å gjennomgå to biopsier for forskningsformål (Merk: vi vil bare biopsi MTD-kohorten og deres svulst må være tilgjengelig for biopsi)
• Pasienter med hjernemetastaser vil være kvalifisert hvis hjernemets har vært stabile i minst en måned og pasientene er steroid-uavhengige
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning; pasienter med hudsykdom som ikke kan måles av RECIST er kvalifisert, men må ha sykdom som ensidige dimensjoner kan måles for og må ha månedlige fotografier med mål tilgjengelig
• Pasienter må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. foreslår ECOG-ytelsesstatus på 0-1 for studier med MK-2206, men inkludering av ytelsesstatus 2 pasienter er ved etterforskernes skjønn
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Magnesium innenfor normale institusjonelle grenser
• Kalium innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,2 x institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnorm
• Lapatinib er rapportert å redusere venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF); pasienter med allerede eksisterende hjertesykdommer, inkludert ukontrollert eller symptomatisk angina, arytmier eller kongestiv hjertesvikt vil ikke være kvalifisert; normal LVEF vil bli bekreftet før oppstart av lapatinib, og evalueringer (ekkokardiogram [ECHO]/multi gated acquisition scan [MUGA]) fortsetter hver 3. syklus under behandlingen; gjentatt LVEF-bestemmelse vil bli utført for alle tegn eller symptomer som tyder på kongestiv hjertesvikt
• Pasienter må ha utviklet progressiv sykdom etter minst 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk brystkreft
• Forutgående kjemoterapi er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi i 3 uker før oppstart av studiebehandling og må ha kommet seg til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi; pasienter må ikke ha hatt nitrosourea eller mitomycin C i 6 uker før oppstart av studiebehandling; pasienter som har alopecia (hvilken grad som helst) eller gjenværende medikamentindusert nevropati av =< grad 2 vil være kvalifisert hvis den har vært stabil, og ikke forverret, i minst 30 dager; pasienter som har tidligere behandling med en AKT-hemmer vil bli ekskludert fra å delta i denne studien; pasienter er kvalifisert hvis de har hatt tidligere behandling med lapatinib MED MINDRE de skal registreres i ekspansjonskohorten med MTD-dosen MK-2206/lapatinib; Pasienter i ekspansjonskohorten med MTD-dosen av MK-2206/lapatinib som hadde tidligere behandling med lapatinib vil bli EKLUDERT
• Forutgående strålebehandling er tillatt; Imidlertid må enhver strålebehandling ha funnet sted mer enn 3 uker fra planlagt oppstart av studiebehandlingen, og enhver stråleindusert toksisitet må ha kommet seg til =< grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandling; Pasienter som tidligere har fått stråling til 50 % eller mer av det totale margvolumet vil bli ekskludert
• Tidligere eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkjent) terapier og immunterapier er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt disse behandlingene i 30 dager eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortere) før oppstart av studiebehandlingen og må ha full restitusjon fra eventuelle akutte effekter av disse behandlingene; tidligere behandling med TDM-1 eller anti-Her2 monoklonale antistoffer (dvs. trastuzumab, pertuzumab) er tillatt
• Pasienter skal ikke ha fått allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter må ikke ha komorbid(e) tilstand(er) som, etter utrederens vurdering, forhindrer sikker behandling
• Pasienter må ikke være gravide eller ammende
• Pasienter som er positive med humant immunsviktvirus (HIV+) er kvalifisert dersom de har tilstrekkelig CD4-tall (CD4-celletall på >= 350 celler/mm^3) og ikke gjennomgår høyaktiv antiretroviral terapi (HAART); Pasienter må ikke ha hatt hepatitt B+ eller hepatitt C+ (aktiv eller tidligere behandling)
• Forventet levealder over 12 uker
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke to former for prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (4 uker for de som mottok strålebehandling på > 5 % av deres totale margvolum; 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien; eller de som ikke har kommet seg til =< CTCAE grad 1 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien med unntak av grad 2 perifer nevropati hvis den har vært stabil, og ikke forverret, i minst 30 dager
• Pasienter kan ikke ha mottatt andre undersøkelsesmidler eller immunterapier i løpet av de foregående 30 dagene eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er kortere)
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med verken en AKT-hemmer eller lapatinib med unntak av pasienter som har fått en AKT-hemmer eller lapatinib som del av en enkelt eller ekstremt begrenset doseringsstudie, for eksempel en fase 0-studie
• Pasienter må ikke motta noen annen anti-kreftbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonell annen enn for erstatning) mens de er på denne studien, bortsett fra medisiner som er foreskrevet for støttebehandling, men som potensielt kan ha en anti-krefteffekt (dvs. megestrolacetat, bisfosfonater); disse medisinene må ha blitt startet 1 måned før påmelding til denne studien; erytropoietin (Epo) og darbepoetin (Darbepo) er tillatt
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Enhver pasient som trenger kronisk vedlikehold av antall hvite blodlegemer eller granulocytttellinger ved bruk av vekstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
• Pasienter med tidligere anfallshistorie
• Pasienter med kjente hjernemetastaser ekskluderes fra denne kliniske studien hvis mets har vært stabile i mindre enn én måned og/eller hvis de er på aktiv steroidbehandling
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-2206, lapatinib eller andre midler brukt i studien
• Prekliniske studier viste potensialet til MK-2206 for induksjon av hyperglykemi hos alle prekliniske arter som ble testet; Pasienter med diabetes eller med risiko for hyperglykemi skal ikke ekskluderes fra studier med MK-2206, men hyperglykemien bør kontrolleres godt med orale midler før pasienten går inn i studien
• Prekliniske studier indikerte forbigående endringer i korrigert QT (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; forlengelse av QTc-intervall er potensielt et sikkerhetsproblem under behandling med MK-2206; pasienter med baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF >470 msek (kvinnelig) vil bli ekskludert fra deltakelse i studien; en liste over medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet er listet opp, og bør unngås av pasienter som går på prøve
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med MK-2206; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter registrert på MTD-kohorten som ikke har tilgjengelig svulst eller som nekter seriebiopsier
• På grunn av en høy forekomst av bradykardi observert i tidlige studier av MK-2206, bør pasienter med signifikant grenblokk, eller bradykardi relatert til hjertesykdom, ekskluderes fra studien