Lapatinib Ditosylate och Akt-hämmare MK2206 vid behandling av kvinnor med metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara kvinnor med histologiskt eller cytologiskt bekräftad Her2-positiv (3+ genom immunhistokemi [IHC] eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]-förhållande >= 2,0) avancerad bröstcancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte fungerar. existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha östrogenreceptorn (ER) och progesteronreceptorn (PR) negativ metastaserande bröstcancer eller ha haft progressiv sjukdom efter minst 1 tidigare hormonell behandling för ER- eller PR-positiv metastaserande bröstcancer
• Patienter som är inskrivna i expansionskohorten med MTD-dosen av MK-2206/lapatinib-kombinationen måste gå med på att genomgå två biopsier för forskningsändamål (Obs: vi kommer bara att biopsia MTD-kohorten och deras tumör måste vara tillgänglig för biopsi)
• Patienter med hjärnmetastaser kommer att vara berättigade om hjärnmets har varit stabila i minst en månad och patienterna är steroidoberoende
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan; patienter med enbart hudsjukdom som inte kan mätas av RECIST är berättigade men måste ha sjukdom för vilken ensidiga dimensioner kan mätas och måste ha månatliga fotografier med tillgängliga mått
• Patienterna måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. föreslår ECOG-prestandastatus på 0-1 för studier med MK-2206, men inkludering av prestationsstatus 2 patienter är vid utredarnas bedömning
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Magnesium inom normala institutionella gränser
• Kalium inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,2 x institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell norm
• Lapatinib har rapporterats minska vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF); patienter med redan existerande hjärttillstånd, inklusive okontrollerad eller symtomatisk angina, arytmier eller kronisk hjärtsvikt kommer inte att vara berättigade; normal LVEF kommer att bekräftas innan lapatinib påbörjas, och utvärderingar (ekokardiogram [ECHO]/multigated acquisition scan [MUGA]) fortsätter var tredje cykel under behandlingen; upprepad LVEF-bestämning kommer att utföras för tecken eller symtom som tyder på kronisk hjärtsvikt
• Patienter måste ha utvecklat progressiv sjukdom efter minst 1 tidigare systemisk behandling för metastaserande bröstcancer
• Tidigare kemoterapi är tillåten; patienter får inte ha fått kemoterapi under 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjades och måste ha återhämtat sig till =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 toxicitet relaterade till tidigare kemoterapi; patienter får inte ha haft nitrosoureas eller mitomycin C under 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjades; patienter som har alopeci (valfri grad) eller kvarvarande läkemedelsinducerad neuropati av =< grad 2 kommer att vara berättigade om den har varit stabil och inte förvärrats under minst 30 dagar; patienter som tidigare har behandlats med en AKT-hämmare kommer att uteslutas från att delta i denna studie; patienter är berättigade om de tidigare haft behandling med lapatinib OM de inte ska inkluderas i expansionskohorten med MTD-dosen MK-2206/lapatinib; patienter i expansionskohorten med MTD-dosen av MK-2206/lapatinib som tidigare har behandlats med lapatinib kommer att EXKLUDERAS
• Tidigare strålbehandling är tillåten; dock måste all strålbehandling ha inträffat mer än 3 veckor efter det planerade påbörjandet av studiebehandlingen och all strålningsinducerad toxicitet måste ha återhämtat sig till =< grad 1 vid tidpunkten för påbörjande av studiebehandlingen; patienter som tidigare har fått strålning till 50 % eller mer av sin totala märgvolym kommer att exkluderas
• Tidigare experimentella (icke-godkända av Food and Drug Administration [FDA]) terapier och immunterapier är tillåtna; patienter får inte ha fått dessa terapier under 30 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortare) innan studiebehandlingen påbörjas och måste ha full återhämtning från eventuella akuta effekter av dessa terapier; tidigare terapi med TDM-1 eller anti-Her2 monoklonala antikroppar (dvs. trastuzumab, pertuzumab) är tillåtet
• Patienter får inte ha fått allogen stamcellstransplantation
• Patienter får inte ha samsjukliga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, förhindrar säker behandling
• Patienter får inte vara gravida eller ammande
• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV+) är berättigade om de har adekvata CD4-tal (CD4-cellantal på >= 350 celler/mm^3) och inte genomgår högaktiv antiretroviral terapi (HAART); patienter får inte ha en historia av hepatit B+ eller hepatit C+ (aktiv eller tidigare behandling)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två former av preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (4 veckor för dem som fått strålbehandling på > 5 % av sin totala märgvolym; 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien; eller de som inte har återhämtat sig till =< CTCAE grad 1 toxicitet relaterade till tidigare terapi är inte berättigade att delta i denna studie med undantag för grad 2 perifer neuropati om den har varit stabil och inte förvärrats i minst 30 dagar
• Patienter kanske inte har fått några andra prövningsmedel eller immunterapier under de föregående 30 dagarna eller fem halveringstiderna av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast)
• Patienter får inte ha fått tidigare behandling med vare sig en AKT-hämmare eller lapatinib med undantag för patienter som har fått en AKT-hämmare eller lapatinib som en del av en enstaka eller extremt begränsad doseringsstudie, såsom en fas 0-studie
• Patienter får inte få någon annan anti-cancerbehandling (cytotoxisk, biologisk, strålning eller hormonell annan än för ersättning) under denna studie förutom mediciner som ordineras för stödjande vård men som potentiellt kan ha en anticancereffekt (d.v.s. megestrolacetat, bisfosfonater); dessa mediciner måste ha påbörjats 1 månad före registreringen för denna studie; erytropoietin (Epo) och darbepoetin (Darbepo) är tillåtna
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Alla patienter som behöver kroniskt underhåll av antalet vita blodkroppar eller granulocyter genom användning av tillväxtfaktorstöd (t. Neulasta, Neupogen)
• Patienter med en tidigare historia av anfall
• Patienter med kända hjärnmetastaser exkluderas från denna kliniska prövning om mets har varit stabila i mindre än en månad och/eller om de är på aktiv steroidbehandling
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-2206, lapatinib eller andra medel som används i studien
• Prekliniska studier visade potentialen hos MK-2206 för induktion av hyperglykemi hos alla testade prekliniska arter; patienter med diabetes eller i riskzonen för hyperglykemi ska inte uteslutas från prövningar med MK-2206, men hyperglykemin bör kontrolleras väl med orala medel innan patienten går in i prövningen
• Prekliniska studier indikerade övergående förändringar i korrigerat QT (QTc)-intervall under MK-2206-behandling; förlängning av QTc-intervallet är potentiellt ett säkerhetsproblem under behandling med MK-2206; patienter med baseline QTcF > 450 msek (man) eller QTcF >470 msek (kvinna) kommer att uteslutas från inträde i studien; en lista över mediciner som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet är listade och bör undvikas av patienter som kommer in på prövning
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med MK-2206; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är inte berättigade
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter inskrivna i MTD-kohorten som inte har tillgänglig tumör eller som vägrar seriebiopsier
• På grund av en hög förekomst av bradykardi som observerats i tidiga prövningar av MK-2206, bör patienter med signifikant grenblockering, eller bradykardi relaterad till hjärtsjukdom, uteslutas från prövningen