Lapatinib Ditosylate i Akt Inhibitor MK2206 w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentkami muszą być kobiety z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie Her2-dodatnim (3+ w badaniu immunohistochemicznym [IHC] lub wskaźnikiem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] >= 2,0) zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami lub nieoperacyjnym, w przypadku którego standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie wystarczają istnieją lub przestały obowiązywać
• Pacjenci muszą mieć przerzutowego raka piersi z ujemnym receptorem estrogenu (ER) i progesteronu (PR) lub mieć postępującą chorobę po co najmniej 1 wcześniejszej terapii hormonalnej raka piersi z przerzutami ER lub PR
• Pacjenci włączeni do kohorty ekspansyjnej przy dawce MTD kombinacji MK-2206/lapatynib muszą wyrazić zgodę na poddanie się dwóm biopsjom do celów badawczych (Uwaga: wykonamy biopsję tylko kohorty MTD, a ich guz musi być dostępny do biopsji)
• Pacjenci z przerzutami do mózgu będą kwalifikować się, jeśli guzy mózgu są stabilne przez co najmniej jeden miesiąc, a pacjenci są niezależni od sterydów
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze skanem spiralnej tomografii komputerowej (CT); pacjenci z chorobą obejmującą tylko skórę, której nie można zmierzyć za pomocą RECIST, kwalifikują się, ale muszą mieć chorobę, dla której można zmierzyć jednostronne wymiary i muszą mieć comiesięczne zdjęcia z dostępnymi pomiarami
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%; firma Merck & Co. sugeruje stan sprawności ECOG 0-1 dla badań z MK-2206, ale włączenie pacjentów w stanie sprawności 2 jest na poziomie uznania śledczych
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Magnez w normalnych granicach instytucjonalnych
• Potas w normalnych granicach instytucjonalnych
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,2 x górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Zgłaszano, że lapatynib zmniejsza frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF); pacjenci z istniejącymi wcześniej chorobami serca, w tym niekontrolowaną lub objawową dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu lub zastoinową niewydolnością serca, nie będą kwalifikowani; prawidłowa wartość LVEF zostanie potwierdzona przed rozpoczęciem stosowania lapatynibu, a oceny (echokardiogram [ECHO]/wielokrotny skan [MUGA]) będą kontynuowane co 3 cykle leczenia; powtórzenie oznaczenia LVEF zostanie wykonane w przypadku jakichkolwiek oznak lub objawów sugerujących zastoinową niewydolność serca
• U pacjentów musi wystąpić progresja choroby po co najmniej 1 uprzednim leczeniu ogólnoustrojowym raka piersi z przerzutami
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia; pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i musieli powrócić do poziomu toksyczności =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 1 związanego z wcześniejszą chemioterapią; pacjenci nie mogli otrzymywać nitrozomoczników ani mitomycyny C przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; pacjenci z łysieniem (dowolnego stopnia) lub resztkową neuropatią polekową =< stopnia 2 będą kwalifikować się, jeśli stan jest stabilny i nie pogarsza się przez co najmniej 30 dni; pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem AKT, zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu; pacjenci kwalifikują się, jeśli byli wcześniej leczeni lapatynibem, CHYBA że mają zostać włączeni do kohorty rozszerzającej przy dawce MTD MK-2206/lapatynib; pacjenci w rozszerzonej kohorcie otrzymującej dawkę MTD MK-2206/lapatynib, którzy byli wcześniej leczeni lapatynibem, zostaną WYKLUCZENI
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; jednakże jakakolwiek radioterapia musiała mieć miejsce wcześniej niż 3 tygodnie od planowanego rozpoczęcia badanego leczenia, a jakakolwiek toksyczność wywołana promieniowaniem musiała ustąpić do =< stopnia 1 w momencie rozpoczęcia badanego leczenia; pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do 50% lub więcej całkowitej objętości szpiku, zostaną wykluczeni
• Dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (nie zatwierdzone przez Food and Drug Administration [FDA]) terapie i immunoterapie; pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 30 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą w pełni wyleczyć wszelkie ostre skutki tych terapii; wcześniejsza terapia przeciwciałami monoklonalnymi TDM-1 lub anty-Her2 (tj. trastuzumab, pertuzumab) są dozwolone
• Pacjenci nie mogli otrzymać allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejących chorób, które w opinii badacza uniemożliwiają bezpieczne leczenie
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią
• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV+) kwalifikują się, jeśli mają odpowiednią liczbę CD4 (liczba komórek CD4 >= 350 komórek/mm^3) i nie są poddawani wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART); pacjenci nie mogą mieć historii wirusowego zapalenia wątroby typu B+ ani zapalenia wątroby typu C+ (aktywne lub wcześniejsze leczenie)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (4 tygodnie w przypadku radioterapii > 5% całkowitej objętości szpiku; 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania; lub osoby, które nie powróciły do ​​poziomu =< CTCAE stopnia 1 toksyczności związanej z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu, z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia 2, jeśli była stabilna i nie pogarszała się przez co najmniej 30 dni
• Pacjenci mogli nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani immunoterapii w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy)
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorem AKT ani lapatynibem, z wyjątkiem pacjentów, którym podawano inhibitor AKT lub lapatynib w ramach pojedynczego lub bardzo ograniczonego badania dawkowania, takiego jak badanie fazy 0
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej innej terapii przeciwnowotworowej (cytotoksycznej, biologicznej, radioterapii lub hormonalnej innej niż zastępcza) podczas tego badania, z wyjątkiem leków, które są przepisywane w ramach leczenia podtrzymującego, ale mogą potencjalnie mieć działanie przeciwnowotworowe (tj. octan megestrolu, bisfosfoniany); te leki muszą być rozpoczęte 1 miesiąc przed włączeniem do tego badania; erytropoetyna (Epo) i darbepoetyna (Darbepo) są dozwolone
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Każdy pacjent wymagający długotrwałego utrzymania liczby białych krwinek lub liczby granulocytów poprzez zastosowanie wspomagającego czynnika wzrostu (np. Neulasta, Neupogen)
• Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego, jeśli mets są stabilne przez mniej niż jeden miesiąc i/lub jeśli są w trakcie aktywnego leczenia sterydami
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-2206, lapatynibu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Badania przedkliniczne wykazały potencjał MK-2206 do indukcji hiperglikemii u wszystkich badanych gatunków przedklinicznych; pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana środkami doustnymi przed przystąpieniem pacjenta do badania
• Badania przedkliniczne wykazały przejściowe zmiany w skorygowanym odstępie QT (QTc) podczas leczenia MK-2206; wydłużenie odstępu QTc stanowi potencjalne zagrożenie bezpieczeństwa podczas terapii MK-2206; pacjenci z wyjściowym QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety) zostaną wykluczeni z udziału w badaniu; wymieniono listę leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc, i których powinni unikać pacjenci przystępujący do badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-2206; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci włączeni do kohorty MTD, którzy nie mają dostępnego guza lub którzy odmawiają seryjnej biopsji
• Ze względu na dużą częstość występowania bradykardii obserwowanej we wczesnych badaniach MK-2206, pacjenci ze znacznym blokiem odnogi pęczka Hisa lub bradykardią związaną z chorobą serca powinni zostać wykluczeni z badania