- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01281163
Lapatinib-Ditosylat und Akt-Inhibitor MK2206 bei der Behandlung von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs
Eine Phase-1b-Dosiseskalationsstudie des AKT-Inhibitors MK-2206 (NSC# 749607) plus Lapatinib (NSC# 727989), verabreicht bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
HAUPTZIELE:
I. Zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der kontinuierlichen täglichen Verabreichung von Lapatinib (Lapatinib-Ditosylat) in Kombination mit wöchentlicher Verabreichung von MK2206 (AKT-Inhibitor MK2206) bei Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs.
II. Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und/oder der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) für dieses Verabreichungsschema.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Zur Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) von MK2206 und Lapatinib, jeweils einzeln und in Kombination.
II. Bewertung des potenziellen pharmakogenetischen Einflusses der Enzyme und Transporter, die das in Frage kommende Arzneimittel metabolisieren, auf die Pharmakokinetik von MK2206 und Lapatinib.
III. Um die Veränderung ausgewählter Brustkrebs-Biomarker in den Signalwegen Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN)/Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt (z. B. phosphoryliertes [p]PTEN, PTEN, pAkt, Akt, phosphorylierte Glykogensynthase) zu bewerten Kinase (pGSK)3-beta, GSK3-beta), Wnt/Beta-Catenin-Weg (z. B. aktiviertes Beta-Catenin (ABC), Beta-Catenin) und pHER2.
IV. Um die Veränderung der Biomarker für Brustkrebsstammzellen (BCSC), Aldehyddehydrogenase (ALDH)1 und Differenzierungscluster (CD) 44+/CD24-, vor und nach zweiwöchiger Behandlung mit der Kombination von MK2206 und Lapatinib am MTD zu bewerten . Die prozentuale Veränderung der BCSCs in Tumorbiopsien wird ebenfalls ausgewertet.
V. Bestimmung der Tumorreaktion bei Patienten mit messbarer Erkrankung, bewertet anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) und anhand der prozentualen Veränderung der BCSCs innerhalb des Tumors vor vs. nach 2 Wochen Kombinationsbehandlung.
VI. Durchführung einer genomischen Profilierung der Tumorzell- und BCSC-Populationen vor und nach zweiwöchiger Behandlung mit der Kombination von MK2206 und Lapatinib am MTD.
ÜBERBLICK: Dies ist eine Phase-I-Studie zur Dosissteigerung, gefolgt von einer Expansionskohortenstudie.
Die Patienten erhalten einmal täglich (QD) Lapatinib-Ditosylat oral (PO) an den Tagen 1 und 15–28 von Kurs 1 und an den Tagen 1–28 der nachfolgenden Kurse. Die Patienten erhalten außerdem den AKT-Inhibitor MK2206 PO QD an den Tagen 8, 15 und 22 von Kurs 1 und an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der nachfolgenden Kurse. Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.
Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten 30 Tage lang nachbeobachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06520
- Yale University
-
-
Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
- University of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
- Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bei den Patientinnen muss es sich um Frauen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Her2-positivem (3+ durch Immunhistochemie [IHC] oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]-Verhältnis >= 2,0) fortgeschrittenem Brustkrebs handeln, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den standardmäßige kurative oder palliative Maßnahmen nicht gelten existieren oder nicht mehr wirksam sind
- Die Patientinnen müssen einen Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-negativen metastasierten Brustkrebs haben oder nach mindestens einer vorangegangenen Hormontherapie gegen ER- oder PR-positiven metastasierten Brustkrebs eine fortschreitende Erkrankung gehabt haben
- Patienten, die in der Erweiterungskohorte mit der MTD-Dosis der MK-2206/Lapatinib-Kombination aufgenommen werden, müssen zustimmen, sich zwei Biopsien zu Forschungszwecken zu unterziehen (Hinweis: Wir werden nur die MTD-Kohorte biopsieren und ihr Tumor muss für eine Biopsie zugänglich sein).
- Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Hirnmetastasen seit mindestens einem Monat stabil sind und die Patienten steroidunabhängig sind
- Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT); Patienten mit einer reinen Hauterkrankung, die nicht mit RECIST messbar ist, sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch an einer Krankheit leiden, für die einseitige Abmessungen gemessen werden können, und es müssen monatliche Fotos mit verfügbaren Messungen vorliegen
- Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 (Karnofsky >= 60 %) haben; Merck & Co. schlagen für Studien mit MK-2206 einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 vor, die Einbeziehung von Patienten mit Leistungsstatus 2 ist jedoch möglich liegt im Ermessen der Ermittler
- Leukozyten >= 3.000/mcL
- Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
- Thrombozyten >= 100.000/mcL
- Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
- Magnesium innerhalb normaler institutioneller Grenzen
- Kalium innerhalb normaler institutioneller Grenzen
- Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
- Kreatinin =< 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über der institutionellen Norm
- Es wurde berichtet, dass Lapatinib die Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) verringert; Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, Arrhythmien oder Herzinsuffizienz, sind nicht teilnahmeberechtigt; Vor Beginn der Behandlung mit Lapatinib wird ein normaler LVEF bestätigt und die Auswertungen (Echokardiogramm [ECHO]/Multi-Gated-Acquisition-Scan [MUGA]) werden während der Behandlung alle 3 Zyklen fortgesetzt. Bei Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Herzinsuffizienz hinweisen, wird eine erneute LVEF-Bestimmung durchgeführt
- Die Patientinnen müssen nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie gegen metastasierten Brustkrebs eine fortschreitende Erkrankung entwickelt haben
- Eine vorherige Chemotherapie ist zulässig; Die Patienten dürfen vor Beginn der Studienbehandlung drei Wochen lang keine Chemotherapie erhalten haben und sich auf Toxizitäten vom Grad 1 nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie erholt haben. Patienten dürfen 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben; Patienten mit Alopezie (jeglicher Schweregrad) oder einer verbleibenden arzneimittelinduzierten Neuropathie von =< Grad 2 sind teilnahmeberechtigt, wenn diese seit mindestens 30 Tagen stabil ist und sich nicht verschlechtert; Patienten, die zuvor mit einem AKT-Hemmer behandelt wurden, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen; Patienten sind berechtigt, wenn sie zuvor eine Therapie mit Lapatinib erhalten haben, ES SEI DENN, sie sollen in die Erweiterungskohorte mit der MTD-Dosis von MK-2206/Lapatinib aufgenommen werden; Patienten in der Expansionskohorte mit der MTD-Dosis von MK-2206/Lapatinib, die zuvor mit Lapatinib behandelt wurden, werden AUSGESCHLOSSEN
- Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig; jedoch muss jede Strahlentherapie mehr als 3 Wochen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung stattgefunden haben und jede strahleninduzierte Toxizität muss sich zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung auf =< Grad 1 erholt haben; Patienten, die zuvor eine Bestrahlung von 50 % oder mehr ihres gesamten Knochenmarkvolumens erhalten haben, werden ausgeschlossen
- Vorherige experimentelle (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] genehmigte) Therapien und Immuntherapien sind zulässig; Die Patienten dürfen diese Therapien 30 Tage lang oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung nicht erhalten haben und müssen sich von allen akuten Auswirkungen dieser Therapien vollständig erholt haben. vorherige Therapie mit monoklonalen TDM-1- oder Anti-Her2-Antikörpern (d. h. Trastuzumab, Pertuzumab) ist erlaubt
- Die Patienten dürfen keine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
- Patienten dürfen keine Komorbidität(en) haben, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Behandlung verhindern
- Die Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen
- Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV+) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie über ausreichende CD4-Zahlen verfügen (CD4-Zellzahl von >= 350 Zellen/mm^3) und sich keiner hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) unterziehen; Patienten dürfen keine Vorgeschichte von Hepatitis B+ oder Hepatitis C+ haben (aktive oder vorherige Behandlung)
- Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme der Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (4 Wochen für diejenigen, die eine Strahlentherapie von > 5 % ihres gesamten Markvolumens erhielten; 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben; oder diejenigen, die sich nicht von =< CTCAE-Toxizitäten Grad 1 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie Grad 2, wenn diese seit mindestens 30 Tagen stabil ist und sich nicht verschlechtert hat
- Patienten dürfen innerhalb der letzten 30 Tage oder der fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) keine anderen Prüfpräparate oder Immuntherapien erhalten haben.
- Patienten dürfen zuvor weder mit einem AKT-Hemmer noch mit Lapatinib behandelt worden sein, mit Ausnahme von Patienten, denen ein AKT-Hemmer oder Lapatinib im Rahmen einer Einzeldosisstudie oder einer Studie mit extrem begrenzter Dosierung, wie z. B. einer Phase-0-Studie, verabreicht wurde
- Patienten dürfen während dieser Studie keine andere Krebstherapie erhalten (zytotoxische, biologische, strahlentherapeutische oder hormonelle Therapie, mit Ausnahme von Ersatztherapien), mit Ausnahme von Medikamenten, die zur unterstützenden Behandlung verschrieben werden, aber möglicherweise eine krebshemmende Wirkung haben können (d. h. Megestrolacetat, Bisphosphonate); mit der Einnahme dieser Medikamente muss 1 Monat vor der Aufnahme in diese Studie begonnen worden sein; Erythropoetin (Epo) und Darbepoetin (Darbepo) sind erlaubt
- Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
- Jeder Patient, der eine chronische Aufrechterhaltung der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Granulozyten durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. Neulasta, Neupogen)
- Patienten mit einer Vorgeschichte von Anfällen
- Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, wenn die Metastasen weniger als einen Monat lang stabil waren und/oder wenn sie eine aktive Steroidbehandlung erhalten
- Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie MK-2206, Lapatinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
- Präklinische Studien zeigten das Potenzial von MK-2206 zur Auslösung von Hyperglykämie bei allen getesteten präklinischen Spezies; Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie dürfen nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, die Hyperglykämie sollte jedoch mit oralen Arzneimitteln gut kontrolliert werden, bevor der Patient an der Studie teilnimmt
- Präklinische Studien zeigten vorübergehende Veränderungen im korrigierten QT-Intervall (QTc) während der Behandlung mit MK-2206; Eine Verlängerung des QTc-Intervalls stellt möglicherweise ein Sicherheitsrisiko während der MK-2206-Therapie dar. Patienten mit einem Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen; Es wird eine Liste mit Medikamenten aufgeführt, die zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können und von Patienten, die an der Studie teilnehmen, vermieden werden sollten
- Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
- Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MK-2206 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
- HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
- Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
- In die MTD-Kohorte aufgenommene Patienten, die keinen zugänglichen Tumor haben oder Serienbiopsien ablehnen
- Aufgrund einer hohen Inzidenz von Bradykardie, die in frühen Studien mit MK-2206 beobachtet wurde, sollten Patienten mit erheblichem Schenkelblock oder Bradykardie im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung von der Studie ausgeschlossen werden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung (Akt-Inhibitor MK2206 und Lapatinib-Ditosylat)
Die Patienten erhalten Lapatinib-Ditosylat PO QD an den Tagen 1 und 15–28 von Kurs 1 und an den Tagen 1–28 der nachfolgenden Kurse.
Die Patienten erhalten außerdem den AKT-Inhibitor MK2206 PO QD an den Tagen 8, 15 und 22 von Kurs 1 und an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der nachfolgenden Kurse.
Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.
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Korrelative Studien
Korrelative Studien
Korrelative Studien
Andere Namen:
PO gegeben
Andere Namen:
PO gegeben
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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MTD basiert auf der dosislimitierenden Toxizität, dem Auftreten unerwünschter Ereignisse und dem damit verbundenen NCI-CTCAE-Grad der kontinuierlichen täglichen Verabreichung von Lapatinib-Ditosylat in Kombination mit der wöchentlichen Verabreichung von MK-2206
Zeitfenster: 28 Tage
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28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der Biomarker für Brustkrebsstammzellen (BCSC) in seriellen Tumorbiopsien mittels Aldefluor-Assay und Durchflusszytometrie
Zeitfenster: Ausgangswert und nach 2 Wochen
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Die prozentuale Veränderung der BCSCs in Tumorbiopsien wird ausgewertet.
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Ausgangswert und nach 2 Wochen
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Veränderung ausgewählter Brustkrebs-Biomarker in seriellen Gewebebiopsien mittels Immunhistochemie (IHC) und automatisiertem quantitativem Immunfluoreszenzsystem (AQUA)-Assay
Zeitfenster: Ausgangswert und nach 2 Wochen
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Ausgangswert und nach 2 Wochen
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Genomisches Profiling der Tumorzellen und BCSC-Populationen
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Zusammengefasst mit deskriptiven Statistiken, die für solche Verteilungen geeignet sind.
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Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Prozentuale Veränderung der BCSCs innerhalb des Tumors
Zeitfenster: Ausgangswert bis 2 Wochen Behandlung
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Zusammengefasst mit standardisierten deskriptiven Statistiken.
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Ausgangswert bis 2 Wochen Behandlung
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Pharmakogenetischer Einfluss der in Frage kommenden Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme und Transporter auf die Pharmakokinetik von MK2206 und Lapatinib
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage
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Bis zu 30 Tage
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Pharmakokinetik von MK-2206 in Kombination mit Lapatinib
Zeitfenster: Tage 1, 2, 8, 9, 10, 22, 23, 24 von Kurs 1 und Tag 1 von Kurs 2
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Einschließlich, aber nicht beschränkt auf, maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax), terminale Halbwertszeit des Plasmas (t1/2), Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC0). -inf), AUC vom Zeitpunkt 0 bis zur nächsten Dosis (AUCtlast), Akkumulationsindex (AI = AUCtlast/AUC0-inf), maximal beobachtete Plasmakonzentration im Steady State (Css, max) und minimale beobachtete Plasmakonzentration im Steady State ( CSS, min).
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Tage 1, 2, 8, 9, 10, 22, 23, 24 von Kurs 1 und Tag 1 von Kurs 2
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Von RECIST bewertete Tumorreaktion
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage
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Beschrieben durch Punktschätzungen und genaue 90 %-Konfidenzintervalle (CIs).
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Bis zu 30 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Patricia LoRusso, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2011-02574 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA022453 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- U01CA062490 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- 8747 (Andere Kennung: CTEP)
- U01CA062487 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- WSU# 2010-109
- CDR0000693729
- 2010-109 (Andere Kennung: Wayne State University/Karmanos Cancer Institute)
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