Lapatinib ditosilato e Akt Inhibitor MK2206 nel trattamento delle donne con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Le pazienti devono essere donne con carcinoma mammario avanzato confermato istologicamente o citologicamente (3+ mediante immunoistochimica [IHC] o rapporto di ibridazione in situ fluorescente [FISH] >= 2,0) che sia metastatico o non resecabile e per le quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario metastatico negativo per il recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) o avere avuto una malattia progressiva dopo almeno 1 precedente terapia ormonale per carcinoma mammario metastatico positivo per ER o PR
• I pazienti arruolati nella coorte di espansione alla dose MTD della combinazione MK-2206/lapatinib devono accettare di sottoporsi a due biopsie per scopi di ricerca (Nota: biopsieremo solo la coorte MTD e il loro tumore deve essere accessibile per la biopsia)
• I pazienti con metastasi cerebrali saranno idonei se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili per almeno un mese e i pazienti sono indipendenti dagli steroidi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC); i pazienti con malattia della sola pelle non misurabile da RECIST sono eleggibili ma devono avere una malattia per la quale possono essere misurate dimensioni unilaterali e devono avere fotografie mensili con misurazioni disponibili
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%; Merck & Co. suggeriscono un performance status ECOG di 0-1 per gli studi con MK-2206, ma l'inclusione dei pazienti con performance status 2 è a discrezionalità degli inquirenti
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Magnesio entro i normali limiti istituzionali
• Potassio entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,2 x limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale
• È stato riportato che lapatinib riduce la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF); i pazienti con condizioni cardiache preesistenti, tra cui angina incontrollata o sintomatica, aritmie o insufficienza cardiaca congestizia non saranno ammissibili; la LVEF normale sarà confermata prima di iniziare lapatinib e le valutazioni (ecocardiogramma [ECHO]/scansione di acquisizione multi-gate [MUGA]) continueranno ogni 3 cicli durante il trattamento; ripetere la determinazione della LVEF per qualsiasi segno o sintomo indicativo di insufficienza cardiaca congestizia
• I pazienti devono aver sviluppato una malattia progressiva dopo almeno 1 precedente terapia sistemica per carcinoma mammario metastatico
• È consentita una precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) tossicità di grado 1 correlate alla precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver assunto nitrosourea o mitomicina C per 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti con alopecia (qualsiasi grado) o neuropatia residua indotta da farmaci di = < grado 2 saranno ammissibili se è stata stabile e non peggiorata per almeno 30 giorni; i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore dell'AKT saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio; i pazienti sono idonei se hanno ricevuto una precedente terapia con lapatinib A MENO CHE non debbano essere arruolati nella coorte di espansione alla dose MTD di MK-2206/lapatinib; i pazienti nella coorte di espansione alla dose MTD di MK-2206/lapatinib che avevano ricevuto un precedente trattamento con lapatinib saranno ESCLUSI
• È consentita la precedente radioterapia; tuttavia, qualsiasi radioterapia deve essersi verificata più di 3 settimane dall'inizio pianificato del trattamento in studio e qualsiasi tossicità indotta da radiazioni deve essere tornata a =< grado 1 al momento dell'inizio del trattamento in studio; saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni per il 50% o più del loro volume totale di midollo
• Sono consentite terapie e immunoterapie sperimentali precedenti (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]); i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore) prima dell'inizio del trattamento in studio e devono avere un recupero completo da qualsiasi effetto acuto di queste terapie; precedente terapia con anticorpi monoclonali TDM-1 o anti-Her2 (es. trastuzumab, pertuzumab) è consentito
• I pazienti non devono aver ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche
• I pazienti non devono avere condizioni di comorbilità che, a parere dello sperimentatore, impediscono un trattamento sicuro
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV+) sono idonei se hanno un'adeguata conta dei CD4 (conta delle cellule CD4 >= 350 cellule/mm^3) e non sono sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART); i pazienti non devono avere una storia di epatite B+ o epatite C+ (trattamento attivo o precedente)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (4 settimane per coloro che hanno ricevuto radioterapia > 5% del loro volume totale di midollo; 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio; o coloro che non sono guariti da =< tossicità di grado 1 CTCAE correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio ad eccezione della neuropatia periferica di grado 2 se è rimasta stabile e non è peggiorata per almeno 30 giorni
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto altri agenti sperimentali o immunoterapie nei precedenti 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore)
• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore dell'AKT o lapatinib, ad eccezione dei pazienti a cui è stato somministrato un inibitore dell'AKT o lapatinib nell'ambito di uno studio a dosaggio singolo o estremamente limitato, come uno studio di fase 0
• I pazienti non devono ricevere alcuna altra terapia antitumorale (citotossica, biologica, radiante o ormonale diversa dalla sostituzione) durante questo studio, ad eccezione dei farmaci prescritti per cure di supporto ma che potrebbero potenzialmente avere un effetto antitumorale (ad es. megestrolo acetato, bifosfonati); questi farmaci devono essere stati avviati 1 mese prima dell'arruolamento in questo studio; sono consentiti l'eritropoietina (Epo) e la darbepoetina (Darbepo).
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Qualsiasi paziente che richieda il mantenimento cronico della conta dei globuli bianchi o della conta dei granulociti attraverso l'uso di fattori di crescita di supporto (ad es. Neulasta, Neupogen)
• Pazienti con una precedente storia di convulsioni
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio clinico se i met sono rimasti stabili per meno di un mese e/o se sono in trattamento attivo con steroidi
• Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206, lapatinib o altri agenti utilizzati nello studio
• Gli studi preclinici hanno dimostrato il potenziale di MK-2206 per l'induzione dell'iperglicemia in tutte le specie precliniche testate; i pazienti con diabete o a rischio di iperglicemia non devono essere esclusi dagli studi con MK-2206, ma l'iperglicemia deve essere ben controllata con agenti orali prima che il paziente entri nello studio
• Gli studi preclinici hanno indicato cambiamenti transitori nell'intervallo QT corretto (QTc) durante il trattamento con MK-2206; il prolungamento dell'intervallo QTc è potenzialmente un problema di sicurezza durante la terapia con MK-2206; i pazienti con QTcF al basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine) saranno esclusi dall'ingresso nello studio; è elencato un elenco di farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc e che dovrebbero essere evitati dai pazienti che entrano in sperimentazione
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-2206; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• Pazienti arruolati nella coorte MTD che non hanno tumore accessibile o che rifiutano biopsie seriali
• A causa dell'elevata incidenza di bradicardia osservata nei primi studi sull'MK-2206, i pazienti con blocco di branca significativo o bradicardia correlata a malattie cardiache dovrebbero essere esclusi dallo studio