Lapatinib-ditosylaat en Akt-remmer MK2206 bij de behandeling van vrouwen met uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten vrouwen zijn met histologisch of cytologisch bevestigde Her2-positieve (3+ door immunohistochemie [IHC] of fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] ratio >= 2,0) gevorderde borstkanker die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet werken bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR)-negatieve gemetastaseerde borstkanker hebben of progressieve ziekte hebben gehad na ten minste 1 eerdere hormonale therapie voor ER- of PR-positieve gemetastaseerde borstkanker
• Patiënten die zijn opgenomen in het expansiecohort met de MTD-dosis van de MK-2206/lapatinib-combinatie moeten ermee instemmen om twee biopsieën te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden (Opmerking: we zullen alleen een biopsie uitvoeren van het MTD-cohort en hun tumor moet toegankelijk zijn voor biopsie)
• Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als de hersenmetastasen minimaal een maand stabiel zijn en de patiënten steroïdonafhankelijk zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan; patiënten met alleen huidaandoeningen die niet meetbaar zijn door RECIST komen in aanmerking, maar moeten een ziekte hebben waarvan de unilaterale afmetingen kunnen worden gemeten en moeten maandelijks foto's met beschikbare metingen hebben
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status hebben =< 2 (Karnofsky >= 60%; Merck & Co. suggereren een ECOG performance status van 0-1 voor onderzoeken met MK-2206, maar opname van performance status 2 patiënten is op discretie van rechercheurs
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Magnesium binnen normale institutionele grenzen
• Kalium binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,2 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Van lapatinib is gemeld dat het de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) verlaagt; patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen, waaronder ongecontroleerde of symptomatische angina pectoris, aritmieën of congestief hartfalen komen niet in aanmerking; normale LVEF zal worden bevestigd voordat lapatinib wordt gestart, en evaluaties (echocardiogram [ECHO]/multi-gated acquisitiescan [MUGA]) worden elke 3 cycli tijdens de behandeling voortgezet; herhaalde LVEF-bepaling zal worden uitgevoerd voor tekenen of symptomen die wijzen op congestief hartfalen
• Patiënten moeten progressieve ziekte hebben ontwikkeld na ten minste 1 eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde borstkanker
• Voorafgaande chemotherapie is toegestaan; patiënten mogen gedurende 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen chemotherapie hebben gekregen en moeten hersteld zijn tot =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie; patiënten mogen gedurende 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen nitrosourea of ​​mitomycine C hebben gehad; patiënten met alopecia (ongeacht de graad) of residuele door geneesmiddelen geïnduceerde neuropathie van =< graad 2 komen in aanmerking als deze gedurende ten minste 30 dagen stabiel is en niet verergert; patiënten die eerder met een AKT-remmer zijn behandeld, worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek; patiënten komen in aanmerking als ze eerder met lapatinib zijn behandeld, TENZIJ ze worden opgenomen in het expansiecohort met de MTD-dosis MK-2206/lapatinib; patiënten in het expansiecohort met de MTD-dosis MK-2206/lapatinib die eerder met lapatinib zijn behandeld, worden UITGESLOTEN
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan; elke bestralingstherapie moet echter meer dan 3 weken na de geplande start van de studiebehandeling hebben plaatsgevonden en eventuele door straling geïnduceerde toxiciteit moet hersteld zijn tot =< graad 1 op het moment van de start van de studiebehandeling; patiënten die eerder zijn bestraald tot 50% of meer van hun totale beenmergvolume worden uitgesloten
• Eerdere experimentele (non-Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde) therapieën en immunotherapieën zijn toegestaan; patiënten mogen deze therapieën niet hebben gekregen gedurende 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van deze therapieën; eerdere therapie met TDM-1 of anti-Her2 monoklonale antilichamen (d.w.z. trastuzumab, pertuzumab) is toegestaan
• Patiënten mogen geen allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen geen comorbide aandoening(en) hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, een veilige behandeling in de weg staan
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die humaan immunodeficiëntievirus-positief (hiv+) zijn, komen in aanmerking als ze voldoende CD4-tellingen hebben (CD4-celtelling >= 350 cellen/mm^3) en geen zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan; patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van hepatitis B+ of hepatitis C+ (actieve of eerdere behandeling)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van twee vormen van anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (4 weken voor degenen die radiotherapie van > 5% van hun totale mergvolume hebben gekregen; 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; of degenen die niet zijn hersteld tot =< CTCAE graad 1 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek, met uitzondering van graad 2 perifere neuropathie als deze stabiel is en niet verergert gedurende ten minste 30 dagen
• Het is mogelijk dat patiënten in de voorafgaande 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke minder is) geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of immunotherapie hebben gekregen
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een AKT-remmer of lapatinib, met uitzondering van patiënten aan wie een AKT-remmer of lapatinib is toegediend als onderdeel van een onderzoek met enkelvoudige of zeer beperkte dosering, zoals een fase 0-onderzoek
• Patiënten mogen tijdens deze studie geen andere antikankertherapie krijgen (cytotoxisch, biologisch, bestraling of hormonaal anders dan ter vervanging), met uitzondering van medicijnen die worden voorgeschreven voor ondersteunende zorg, maar mogelijk een antikankereffect hebben (d.w.z. megestrolacetaat, bisfosfonaten); deze medicijnen moeten 1 maand voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek zijn gestart; erytropoëtine (Epo) en darbepoëtine (Darbepo) zijn toegestaan
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Elke patiënt die chronisch onderhoud van het aantal witte bloedcellen of granulocyten nodig heeft door het gebruik van groeifactorondersteuning (bijv. Neulasta, Neupogen)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies
• Patiënten met bekende hersenmetastasen worden uitgesloten van deze klinische studie als de metastasen minder dan een maand stabiel zijn en/of als ze een behandeling met actieve steroïden ondergaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-2206, lapatinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Preklinische studies toonden het potentieel aan van MK-2206 voor de inductie van hyperglykemie bij alle geteste preklinische soorten; patiënten met diabetes of die risico lopen op hyperglykemie mogen niet worden uitgesloten van onderzoeken met MK-2206, maar de hyperglykemie moet goed onder controle zijn met orale middelen voordat de patiënt aan het onderzoek begint
• Preklinische onderzoeken wezen op voorbijgaande veranderingen in het gecorrigeerde QT (QTc)-interval tijdens behandeling met MK-2206; verlenging van het QTc-interval is mogelijk een veiligheidsrisico tijdens behandeling met MK-2206; patiënten met baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk) worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek; een lijst met medicijnen die verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken, wordt vermeld en moet worden vermeden door patiënten die aan de proef beginnen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-2206; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten ingeschreven in het MTD-cohort die geen toegankelijke tumor hebben of seriële biopsieën weigeren
• Vanwege een hoge incidentie van bradycardie waargenomen in vroege onderzoeken met MK-2206, moeten patiënten met significant bundeltakblok of bradycardie gerelateerd aan hartaandoeningen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.