Дитозилат лапатиниба и ингибитор Akt MK2206 в лечении женщин с метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны быть женщинами с гистологически или цитологически подтвержденным Her2-положительным (3+ с помощью иммуногистохимии [IHC] или коэффициентом флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] >= 2,0) распространенным раком молочной железы, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не помогают. существуют или уже не действуют
• Пациенты должны иметь метастатический рак молочной железы, отрицательный по рецепторам эстрогена (ER) и рецептору прогестерона (PR), или иметь прогрессирующее заболевание после как минимум 1 предшествующей гормональной терапии по поводу метастатического рака молочной железы, положительного по ER или PR.
• Пациенты, включенные в группу расширения, получающие комбинацию MK-2206/лапатиниб в дозе MTD, должны согласиться на проведение двух биопсий в исследовательских целях (Примечание: мы будем проводить биопсию только когорты MTD, и их опухоль должна быть доступна для биопсии)
• Пациенты с метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если метастазы головного мозга были стабильными в течение как минимум одного месяца, и пациенты не зависят от стероидов.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ); пациенты с кожным заболеванием, не поддающимся измерению с помощью RECIST, имеют право, но должны иметь заболевание, для которого можно измерить односторонние размеры, и должны иметь ежемесячные фотографии с доступными измерениями
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%; Merck & Co. предлагает функциональный статус ECOG 0-1 для испытаний с MK-2206, но включение пациентов с функциональным статусом 2 находится на усмотрение следователей
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Магний в нормальных институциональных пределах
• Калий в нормальных институциональных пределах
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,2 x верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Сообщалось, что лапатиниб снижает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ); пациенты с ранее существовавшими сердечными заболеваниями, включая неконтролируемую или симптоматическую стенокардию, аритмии или застойную сердечную недостаточность, не будут иметь права; перед началом приема лапатиниба будет подтверждена нормальная ФВ ЛЖ, а оценки (эхокардиограмма [ЭХО]/сканирование с множественным сканированием [MUGA]) продолжались каждые 3 цикла во время лечения; повторное определение ФВ ЛЖ будет проводиться при любых признаках или симптомах, указывающих на застойную сердечную недостаточность.
• У пациентов должно развиться прогрессирующее заболевание после как минимум 1 предшествующей системной терапии метастатического рака молочной железы.
• Допускается предварительная химиотерапия; пациенты не должны были получать химиотерапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения и должны были восстановиться до =< общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени токсичности 1, связанной с предшествующей химиотерапией; пациенты не должны были принимать нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения; пациенты с алопецией (любой степени) или резидуальной лекарственно-индуцированной нейропатией =< степени 2 будут иметь право на участие, если они были стабильными и не ухудшались в течение как минимум 30 дней; пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором AKT, будут исключены из участия в этом исследовании; пациенты имеют право на участие, если они ранее получали терапию лапатинибом, ЕСЛИ ТОЛЬКО они не должны быть зачислены в расширенную когорту с дозой MTD MK-2206/лапатиниба; пациенты в расширенной когорте, принимавшие MTD дозу MK-2206/лапатиниба, ранее получавшие лапатиниб, будут ИСКЛЮЧЕНЫ
• Допускается предварительная лучевая терапия; однако любая лучевая терапия должна быть проведена более чем через 3 недели после запланированного начала исследуемого лечения, и любая радиационно-индуцированная токсичность должна быть восстановлена ​​до =< степени 1 на момент начала исследуемого лечения; пациенты, получившие предварительное облучение до 50% или более от их общего объема костного мозга, будут исключены
• Разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) методы лечения и иммунотерапия; пациенты не должны получать эти препараты в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых эффектов этих методов лечения; предшествующая терапия моноклональными антителами TDM-1 или анти-Her2 (т.е. трастузумаб, пертузумаб) разрешено
• Пациенты не должны подвергаться аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• У пациентов не должно быть сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному лечению.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими
• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ+) имеют право на участие, если у них адекватное количество CD4 (количество клеток CD4 >= 350 клеток/мм^3) и они не проходят высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ); пациенты не должны иметь в анамнезе гепатита В+ или гепатита С+ (активное или предшествующее лечение)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование двух форм контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (4 недели для тех, кто получил лучевую терапию > 5% от их общего объема костного мозга; 6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование; или те, кто не выздоровел до =< токсичности 1 степени по CTCAE, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании, за исключением периферической невропатии 2 степени, если она была стабильной и не ухудшалась в течение как минимум 30 дней.
• Пациенты могли не получать какие-либо другие исследуемые агенты или иммунотерапию в течение предшествующих 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше)
• Пациенты не должны ранее получать лечение ингибитором AKT или лапатинибом, за исключением пациентов, которым вводили ингибитор AKT или лапатиниб в рамках однократного или чрезвычайно ограниченного исследования дозирования, такого как исследование фазы 0.
• Пациенты не должны получать какую-либо другую противораковую терапию (цитотоксическую, биологическую, лучевую или гормональную, кроме заместительной) во время этого исследования, за исключением лекарств, которые назначают для поддерживающей терапии, но потенциально могут иметь противораковый эффект (т. мегестрола ацетат, бисфосфонаты); прием этих препаратов должен быть начат за 1 месяц до включения в это исследование; разрешены эритропоэтин (Эпо) и дарбэпоэтин (Дарбэпо).
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Любой пациент, нуждающийся в постоянном поддержании количества лейкоцитов или количества гранулоцитов с помощью поддержки фактора роста (например, Неуласта, Нейпоген)
• Пациенты с судорогами в анамнезе
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключаются из этого клинического исследования, если метастазы были стабильными менее одного месяца и/или если они получают активное лечение стероидами.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MK-2206, лапатинибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациенты с диабетом или с риском гипергликемии не должны быть исключены из испытаний с MK-2206, но гипергликемия должна хорошо контролироваться пероральными агентами до того, как пациент войдет в исследование.
• Доклинические исследования показали временные изменения скорректированного интервала QT (QTc) во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; пациенты с исходным QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины) будут исключены из исследования; перечислены лекарства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, и их следует избегать пациентам, участвующим в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится МК-2206; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты, включенные в когорту MTD, у которых нет доступной опухоли или которые отказываются от серийных биопсий
• Из-за высокой частоты брадикардии, наблюдаемой в ранних исследованиях MK-2206, пациенты со значительной блокадой ножки пучка Гиса или брадикардией, связанной с сердечным заболеванием, должны быть исключены из исследования.