Lapatinib-ditosylaatti ja Akt-estäjä MK2206 hoidettaessa naisia, joilla on metastasoitunut rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla naisia, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu Her2-positiivinen (3+ immunohistokemialla [IHC] tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla [FISH] -suhde >= 2,0) pitkälle edennyt rintasyöpä, joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja jota ei voida hoitaa tavanomaisilla parantavilla tai palliatiivisilla toimenpiteillä. olemassa tai eivät ole enää tehokkaita
• Potilailla on oltava estrogeenireseptori (ER) ja progesteronireseptori (PR) negatiivinen metastaattinen rintasyöpä tai heillä on ollut etenevä sairaus vähintään yhden aikaisemman ER- tai PR-positiivisen metastaattisen rintasyövän hormonihoidon jälkeen
• Potilaiden, jotka on otettu laajennuskohorttiin MTD-annoksella MK-2206/lapatinibi-yhdistelmää, on suostuttava kahteen biopsiaan tutkimustarkoituksiin (Huomaa: otamme vain MTD-kohortin biopsian, ja heidän kasvaimensa on oltava biopsiaa varten)
• Potilaat, joilla on aivometastaasseja, ovat kelvollisia, jos aivometsät ovat olleet vakaat vähintään kuukauden ja potilaat ovat steroideista riippumattomia
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdeltä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT); potilaat, joilla on vain ihosairaus, jota RECIST ei voi mitata, ovat kelvollisia, mutta heillä on oltava sairaus, jonka yksipuoliset mitat voidaan mitata, ja heillä on oltava kuukausittain valokuvat mittauksista
• Potilailla on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. ehdottaa MK-2206-tutkimuksissa ECOG-suorituskyvyn tilaksi 0-1, mutta suorituskykystatuksen 2 potilaiden sisällyttäminen on tutkijoiden harkintavaltaa
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Magnesium normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Kalium normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini = < 1,2 x normaalin laitoksen yläraja TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniiniarvot ylittävät laitosnormin
• Lapatinibin on raportoitu vähentävän vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF). potilaat, joilla on sydänsairaus, mukaan lukien hallitsematon tai oireinen angina, rytmihäiriöt tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, eivät ole tukikelpoisia; normaali LVEF vahvistetaan ennen lapatinibin aloittamista, ja arviointeja (kaikukardiogrammi [ECHO] / monimuotoinen hankintakuvaus [MUGA]) jatketaan 3 syklin välein hoidon aikana; toista LVEF-määritys tehdään kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta
• Potilaille on täytynyt kehittyä etenevä sairaus vähintään yhden aikaisemman metastaattisen rintasyövän systeemisen hoidon jälkeen
• Aikaisempi kemoterapia on sallittu; potilaat eivät saa olla saaneet solunsalpaajahoitoa 3 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista ja heidän on oltava toipuneet =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteella 1 toksisuus, joka liittyy aikaisempaan kemoterapiaan; potilaat eivät saa olla saaneet nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä 6 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista; potilaat, joilla on hiustenlähtö (mikä tahansa aste) tai jäljellä oleva lääkkeen aiheuttama neuropatia = < asteen 2, ovat kelvollisia, jos se on ollut vakaa eikä pahentunut vähintään 30 päivän ajan; potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa AKT-estäjillä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta; potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet aikaisempaa lapatinibihoitoa, elleivät he ole mukana laajennuskohortissa MK-2206/lapatinibin MTD-annoksella; potilaat laajennuskohortissa MK-2206/lapatinibin MTD-annoksella, jotka ovat aiemmin saaneet lapatinibihoitoa, suljetaan pois
• Aiempi sädehoito on sallittu; Sädehoidon on kuitenkin täytynyt tapahtua yli 3 viikkoa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta ja säteilyn aiheuttaman toksisuuden on oltava toipunut = < asteeseen 1 tutkimushoidon aloitushetkellä; potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet säteilyä vähintään 50 %:iin heidän kokonaisytimen tilavuudestaan, suljetaan pois
• Aiemmat kokeelliset (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymät) hoidot ja immunoterapiat ovat sallittuja; potilaat eivät saa olla saaneet näitä hoitoja 30 päivään tai viiteen lääkkeen puoliintumisaikaan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on oltava täysin toipuneet näiden hoitojen kaikista akuuteista vaikutuksista; aiempi hoito monoklonaalisilla TDM-1- tai anti-Her2-vasta-aineilla (ts. trastutsumabi, pertutsumabi) on sallittu
• Potilaat eivät saa olla saaneet allogeenista kantasolusiirtoa
• Potilaalla ei saa olla samanaikaisia ​​sairauksia, jotka tutkijan mielestä estävät turvallisen hoidon
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät
• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatoviruspositiivisia (HIV+), ovat kelvollisia, jos heillä on riittävä CD4-määrä (CD4-solumäärä >= 350 solua/mm^3) ja he eivät saa erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART); potilailla ei saa olla aiemmin ollut hepatiitti B+ tai hepatiitti C+ (aktiivinen tai aikaisempi hoito)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä (4 viikkoa niillä, jotka saivat sädehoitoa > 5 % heidän luuytimen kokonaistilavuudestaan; 6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista; tai ne, jotka eivät ole toipuneet aikaisempaan hoitoon liittyvistä =< CTCAE asteen 1 toksisuudesta, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen lukuun ottamatta asteen 2 perifeeristä neuropatiaa, jos se on ollut vakaa eikä pahentunut vähintään 30 päivää
• Potilaat eivät ehkä ole saaneet muita tutkimusaineita tai immuunihoitoja edellisten 30 päivän tai lääkkeen viiden puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) aikana.
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet hoitoa AKT-estäjillä tai lapatinibillä, lukuun ottamatta potilaita, joille on annettu AKT-estäjää tai lapatinibia osana kerta-annostutkimusta tai erittäin rajoitettua annostusta, kuten vaiheen 0 tutkimusta.
• Potilaat eivät saa tämän tutkimuksen aikana saada mitään muuta syövän vastaista hoitoa (sytotoksista, biologista, sädehoitoa tai hormonaalista muuta kuin korvaushoitoa) lukuun ottamatta lääkkeitä, jotka on määrätty tukihoitoon, mutta joilla saattaa olla syöpää ehkäisevä vaikutus (esim. megestroliasetaatti, bisfosfonaatit); näiden lääkkeiden on oltava aloitettu 1 kuukausi ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista; erytropoietiini (Epo) ja darbepoetiini (Darbepo) ovat sallittuja
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Jokainen potilas, joka tarvitsee kroonista valkosolu- tai granulosyyttimäärän ylläpitoa käyttämällä kasvutekijätukea (esim. Neulasta, Neupogen)
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut kohtauksia
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, jos mets on pysynyt vakaana alle kuukauden ja/tai jos he saavat aktiivista steroidihoitoa
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-2206, lapatinibi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat MK-2206:n potentiaalin indusoida hyperglykemiaa kaikissa testatuissa prekliinisissä lajeissa; potilaita, joilla on diabetes tai hyperglykemian riski, ei pidä sulkea pois MK-2206-tutkimuksista, mutta hyperglykemia tulee olla hyvin hallinnassa oraalisilla aineilla ennen kuin potilas osallistuu tutkimukseen.
• Prekliiniset tutkimukset osoittivat ohimeneviä muutoksia korjatussa QT-välissä (QTc) MK-2206-hoidon aikana; QTc-ajan pidentyminen voi olla turvallisuusriski MK-2206-hoidon aikana; potilaat, joiden lähtötilanteen QTcF > 450 ms (mies) tai QTcF > 470 ms (naiset), suljetaan pois tutkimuksesta; luettelo lääkkeistä, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä, on lueteltu, ja tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee välttää niitä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MK-2206:lla; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
• MTD-kohorttiin merkityt potilaat, joilla ei ole saatavilla olevaa kasvainta tai jotka kieltäytyvät sarjabiopsioista
• MK-2206:n varhaisissa tutkimuksissa havaitun suuren bradykardian esiintyvyyden vuoksi potilaat, joilla on merkittävä haarakimppukatkos tai sydänsairauteen liittyvä bradykardia, tulisi sulkea pois tutkimuksesta.